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Terapia con betaína a largo plazo en un modelo murino de homocistinuria por deficiencia de cistationina beta-sintasa

Publicaciones científicas
19/11/2014

La homocistinuria clásica (HCU) está causada por la deficiencia de cistationina β-sintasa y se caracteriza por trastornos del tejido conectivo, retraso mental y afectación cardiovascular.

El tratamiento en los pacientes HCU que no responden a la piridoxina implica típicamente la reducción de los niveles de homocisteína con una dieta restringida en metionina y suplementación dietética con betaína.

El cumplimiento de la dieta restringida en metionina es difícil y, a menudo, malo. El investigar la optimización de la eficacia del tratamiento a largo plazo con betaína independientemente de la dieta restringida en metionina no se puede considerar por razones éticas relacionadas con el riesgo del paciente.

El modelo de ratón HO de HCU desarrollado en nuestro laboratorio, presenta la expresión de múltiples citoquinas pro-inflamatorias y un fenotipo hypercoagulativo, y ambos responden al tratamiento con betaína a corto plazo.

La investigación de los efectos del tratamiento con betaína a largo plazo en ausencia de restricción de metionina en ratones HO con HCU reveló que la eficacia del tratamiento con betaína para reducir la homocisteína disminuyó significativamente con el tiempo.

El análisis de metabolitos en plasma indicó que este efecto era debido, al menos en parte, a la reducción de homocisteína: betaína S-metiltransferasa (BHMT) que cataliza la remetilación de la homocisteína. El análisis de transferencia Western reveló que los niveles de proteína BHMT están reprimidos significativamente en los ratones HCU no tratados, pero se inducen significativamente en presencia del tratamiento con betaína.

El aumento observado en la homocisteína en plasma durante el tratamiento prolongado con betaína fue acompañado por un aumento significativo en los niveles plasmáticos de TNF-alfa e IL-1beta y la reversión a un fenotipo hipercoagulativo.

Nuestros resultados son consistentes con un efecto umbral relativamente fuerte entre valores de homocisteína en plasma muy elevados y el riesgo trombótico en HCU e indican que el modelo de ratón HO puede servir: como una herramienta útil para probar nuevas estrategias de tratamiento y para examinar el tiempo y la dosificación óptimos del tratamiento con betaína con miras a optimizar el resultado clínico.

Long-term betaine therapy in a murine model of cystathionine beta-synthase deficient homocystinuria: decreased efficacy over time reveals a significant threshold effect between elevated homocysteine and thrombotic risk
Maclean KN(1), Jiang H, Greiner LS, Allen RH, Stabler SP. Mol Genet Metab 2012;105:395-403. (1) Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO 80045-0511, USA. ken.maclean@UCdenver.edu
Última modificación: 
20/11/2014

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