Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la de la epilepsia infantil

Defecto hereditario y recesivo que conduce a la deficiencia de la enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) dando lugar a una forma de hiperhomocisteinemia. Se describe la asociación de la deficiencia grave de MTHFR y manifestaciones neurológicas, con especial atención al neurodesarrollo y la evolución de las crisis epilépticas.

Métodos

Estudio de un caso y revisión de la literatura.

Resultados

Una niña de 9 años de edad, nacida de padres no consanguíneos de raza blanca que presenta espasmos infantiles y regresión en el desarrollo en el primer año.

El perfil bioquímico de baja metionina en plasma (por debajo de los límites detectables), y ligeramente elevada homocisteína: 3 µmol/L (0-trazas) y homocistinuria (234 µmol/g creatinina) (0- trazas) era sugestivo de una alteración en el metabolismo de la homocisteína.

La valoración de homocisteína en plasma (30,7 µmol/L, normal <13,5 µmol/L) confirmaron la hiperhomocisteinemia. El ensayo enzimático en fibroblastos confirmó la grave deficiencia de MTHFR (paciente 0,92, controles 13,3 ± 4.6 nmol/mg/h).

Los estudios genéticos moleculares identificaron heterocigosidad compuesta de 2 polimorfismos (variantes c.677C> T, y c.1298A> C) y una mutación de empalme (c.1348 + 1G> A). Esta es una nueva mutación que elimina un sitio de empalme en el extremo del exón 7 que da lugar a un codón de parada prematuro que trunca la proteína, la pérdida de los exones 8-11.

El análisis de neurotransmisores en LCR mostró un nivel extremadamente bajo de 5-metiltetrahidrofolato <5 (40-128 nmol/ L).

El curso de la epilepsia se ha caracterizado por la progresión a la encefalopatía epiléptica grave. En las imágenes de RM se observa una alteración de la sustancia blanca periventricular consistente con un proceso de desmielinización.

Los protocolos de tratamiento incluyen: betaína oral, suplementación con metionina, ácido fólico, y 5-metiltetrahidrofolato con beneficio cuestionable.

Las crisis de epilepsia se mantienen resistente a los medicamentos antiepilépticos solos y en combinaciones. Los episodios frecuentes de estado epiléptico han dado lugar a múltiples hospitalizaciones e intervenciones neuroquirúrgicas (callosotomía (sección del cuerpo calloso), estimulación del nervio vago).

A la edad de 9 años, la paciente permanece gravemente afectada por fracturas vertebrales compresivas y de las extremidades, secundarias a osteoporosis severa.

Conclusión

La deficiencia grave de MTHFR es un diagnóstico importante que considerar en las encefalopatías epilépticas infantiles. El diagnóstico precoz y tratamiento específico son posibles.

Se necesita más investigación sobre el tratamiento eficaz de la epilepsia y la prevención de complicaciones en este trastorno. Las correlaciones genotipo y fenotipo se estudiarán a la luz de los datos genéticos bioquímicos y moleculares disponibles.