Variante de hiperglicinemia no cetónica está causada por mutaciones en LIAS , BOLA3 y el nuevo gen GLRX5
Los pacientes con hiperglicinemia no cetósica y deficiencia de actividad del sistema de degradación de la glicina, pero en los que no se encuentran mutaciones en AMT, GLDC o GCSH, los genes que codifican para sus proteínas implicadas, constituyen un grupo clínico que llamamos "variante de hiperglicinemia no cetósica".
Nuestra hipótesis es que en algunos pacientes la etiología implica mutaciones genéticas que dan lugar a la deficiencia del cofactor lipoato y los genes implicados en la síntesis de lipoato y biogénesis del clúster hierro-azufre.
De los 11 individuos identificados con variante de hiperglicinemia no cetósica, hemos podido determinar la etiología genética en ocho pacientes y delinear los fenotipos clínicos y bioquímicos.
Las mutaciones fueron identificadas en los genes lipoato sintasa (LIAS), BolA tipo 3 (BOLA3), y un nuevo gen glutaredoxina 5 (GLRX5). Los pacientes con la variante de hiperglicinemia no cetósica asociada - GLRX5 tenían desarrollo normal con paraplejia espástica de inicio infantil, lesión de la médula, y atrofia óptica.
Las características clínicas de la variante de hiperglicinemia no cetósica asociada a BOLA3 incluyen neurodegeneración severa después de un período de desarrollo normal. Características adicionales incluyen la presencia de leucodistrofia, miocardiopatía y atrofia óptica.
Los pacientes con la variante de hiperglicinemia no cetósica con deficiencia de lipoato sintasa muestran una encefalopatía estática de severidad variable, desde leve a enfermedad tipo Leigh y afectación cortical.
Todos los pacientes tenían una alta concentración sérica de glicina, una relación de glicina en líquido cefalorraquídeo: glicina en plasma en el límite de normalidad o discretamente elevada, así como una deficiente actividad del sistema de degradación de glicina.
Tenían además baja la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa, pero la mayoría no presentaba acidosis láctica.
Los pacientes tenían una deficiencia en la lipoilación de proteínas mitocondriales.
Existían cambios mínimos e inconsistentes en el metabolismo celular del hierro y la actividad de la cadena respiratoria no estaba afectada. Las mutaciones identificadas eran cambios filogenéticamente conservados y la transfección con genes nativos corrigió la deficiencia bioquímica demostrando patogenicidad.
El tratamiento de células con lipoato no tuvo éxito en la corrección de la deficiencia.
El reconocimiento de las variantes de hiperglicinemia no cetósica es importante para los médicos que evalúan pacientes con anormalidades en glicina, ya que esto afectará a los estudios sobre el origen genético y el propio consejo genético, proporcionando información pronóstica sobre el fenotipo esperado.
Baker PR 2nd(1), Friederich MW, Swanson MA, Shaikh T, Bhattacharya K, Scharer GH, Aicher J, Creadon-Swindell G, Geiger E, MacLean KN, Lee WT, Deshpande C, Freckmann ML, Shih LY, Wasserstein M, Rasmussen MB, Lund AM, Procopis P, Cameron JM, Robinson BH, Brown GK, Brown RM, Compton AG, Dieckmann CL, Collard R, Coughlin CR 2nd, Spector E, Wempe MF, Van Hove JL. Brain 2014;137(Pt 2):366-79. (1)1 Department of Pediatrics, University of Colorado, Aurora, Colorado, 80045, USA.
- 462 lecturas