Identificación de nuevas mutaciones en el gen SLC25A15 en el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria (HHH): estudio clínico, molecular y funcional.
El síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria (HHH) es un trastorno del ciclo de la urea de herencia autosómica recesiva. Con la excepción del efecto fundador franco-canadiense, no se ha detectado en otras poblaciones una mutación común. En este estudio se recogieron 16 casos adicionales de HHH y se amplió el espectro de mutaciones de SLC25A15/ORC1. Se identificaron once mutaciones nuevas, entre ellos seis nuevos cambios de sentido y un microrearrangement (microreordenamientos?). También se determinó la función de transporte de las proteínas recombinantes purificadas en liposomas reconstituidas para las cuatro mutaciones con pérdida de sentido nuevas y las dos ya previamente descritas y se demostró que las actividades de transporte de estas formas mutantes de ORC1 estaban reducidas en comparación con las proteínas de tipo salvaje, la actividad residual oscilaba entre el 4% y el 19%. Además, hemos diseñado modelos tridimensionales de proteínas mutantes ORC1. Si bien el modelado en silico de los cambios nos ha permitido obtener nueva información sobre los mecanismos patológicos subyacente del síndrome HHH, no se encontraron claras correlaciones genotipo-fenotipo. A pesar de que las alteraciones metabólicas de los pacientes respondieron bien al tratamiento con dieta de bajo contenido de proteínas, siguen siendo inciertas las predicciones sobre la evolución a largo plazo del síndrome de HHH. También se desconoce la razón de la preferencia por una presentación de inicio hepática en lugar de una neurológica. Ni las modificaciones en el metabolismo oxidativo
relacionadas con cambios energéticos, como los esperados en diferentes haplogrupos del ADNmt, ni variantes en la secuencia SLC25A2/ORC2 parecen ser cruciales. Deben investigarse más a fondo otros factores, como la estabilidad y función de proteínas y las interacciones estructurales de ORC1-ORC2.
- 297 lecturas