Alteraciones neuropsicológicas en errores innatos del metabolismo

Los errores innatos del metabolismo (EIM) pueden afectar cualquier órgano o tejido, pero muestran especial predilección por el sistema nervioso. Más del 80 % de pacientes con EIM muestran síntomas neurológicos.

No solo se ve afectado el neurodesarrollo en muchos EIM, sino que también en muchos de ellos se produce una neurodegeneración. Ambos procesos dependen de las categorías fisiopatológicas de los EIM, así como de los mecanismos específicos de daño cerebral vinculados a cada EIM en particular.

No obstante, los estudios realizados hasta el momento sobre las alteraciones cognitivas y conductuales son escasos (consulta la bibliografía).

¿Cuáles han sido los objetivos del estudio?

Realizar una revisión bibliográfica de los estudios neuropsicológicos en pacientes con EIM, publicados durante los últimos 20 años, con objeto de evaluar cuales son las alteraciones neuropsicológicas más frecuentes en los diferentes EIM.

Esta revisión tiene la finalidad de establecer la base para un estudio en profundidad de los pacientes controlados en nuestra unidad.

¿Qué método se ha utilizado?

Se han revisado 181 estudios hallados en la base de datos PubMed y de ellos se han seleccionado los que cumplían los criterios de inclusión y exclusión.

• Clasificación de los EIM: para seleccionar los EIM a incluir en el estudio, se ha utilizado la clasificación de Saudubray (2019), basada en criterios fisiopatológicos. Se distinguen en ella tres grandes categorías de EIM: los de tipo intoxicación por acumulación de compuestos tóxicos, los que causan una deficiencia energética y los que implican la síntesis o degradación de grandes moléculas.
• Criterios de inclusión: estudios de investigación, realizados con medidas cognitivas estandarizadas, durante los últimos 20 años, en niños y adultos, con EIM del tipo intoxicación y alteraciones del metabolismo energético.
• Criterios de exclusión: estudios de revisión y metaanálisis, modelos animales, EIM de las moléculas complejas y fenilcetonuria. Aunque la fenilcetonuria entraría en los criterios de inclusión de EIM de intoxicación, esta enfermedad se ha excluido porque ha estado ya muy estudiada por diversos grupos, incluida nuestra Unidad de EIM.
• Dominios cognitivos evaluados: capacidad intelectual, funciones ejecutivas, atención, velocidad de procesamiento, lenguaje, habla, habilidades visuales, habilidades motoras, memoria, problemas de conducta y emoción y rasgos TEA (trastornos del espectro autista).

¿Cuáles son los resultados de la revisión?

De los 181 estudios revisados, se han seleccionado 140 que cumplían los criterios de inclusión y exclusión expuestos. Comprenden 42 EIM estudiados en el período 1987-2020, publicados mayoritariamente (65 %) durante los últimos 10 años.

1. La edad de los pacientes comprende un 50,6 % de niños, un 31,4 % de niños y adultos y un 17,9 % de adultos.
2. Tipo de EIM: intoxicación (67,1 %) y deficiencia energética (32,9 %)
3. Categoría de EIM: trastornos aminoácidos (53,6 %), trastorno carbohidratos (25 %), trastornos metabolismo energético (17,1 %), trastornos ácidos grasos y cetonas (4,3 %).
4. Grupo de EIM: trastornos del ciclo de la urea (18,6 %) y acidurias orgánicas (17,1 %).
5. Alteraciones cognitivas globales. Las más frecuentemente halladas son la discapacidad intelectual, las funciones ejecutivas, la conducta y emociones y los defectos de atención.
6. Según el tipo de EIM. En los defectos de intoxicación, la discapacidad intelectual y las alteraciones de conducta y problemas emocionales, mientras que en los defectos de energía son la discapacidad intelectual, las funciones ejecutivas, los trastornos del lenguaje y los problemas visuales.
7. Según la categoría de EIM:
   • En los trastornos de aminoácidos: la discapacidad intelectual y las alteraciones de conducta y problemas emocionales.
   • En los defectos de los carbohidratos: el lenguaje y la visión.
   • En los trastornos del metabolismo energético: la discapacidad intelectual, funciones ejecutivas, atención, lenguaje, visión y memoria. En los trastornos de los ácidos grasos: funciones ejecutivas y trastornos del espectro autista.
8. Según los dominios cognitivos en los diferentes EIM: 
   • La discapacidad intelectual está afectada principalmente en los defectos de creatina (17 %), los defectos de ornitina y prolina (13 %) y los defectos del ciclo de la urea (12 %). 
   • Las funciones ejecutivas están afectadas especialmente en los defectos del ciclo de la urea (20 %), defectos de los aminoácidos ramificados (MSUD) (15 %) y enfermedades mitocondriales (15 %).
   • La atención está afectada especialmente en los defectos de los aminoácidos ramificados (23 %), defecto de transporte de glucosa (16 %) y defectos del ciclo de la urea (15 %).
   • La velocidad de procesamiento está alterada especialmente en las glucogenosis (44 %), defectos de transporte de glucosa (14 %) y acidurias orgánicas (12 %).
   • El lenguaje está afectado particularmente en los defectos de creatina (28 %) y en la galactosemia (18 %).
   • El habla está alterada en las acidurias orgánicas (21 %), los defectos de transporte de glucosa (18 %), la galactosemia (16 %) y los defectos de creatina (15 %).
   • La función visual está afectada en los defectos de transporte de glucosa (25 %) y los defectos de los aminoácidos ramificados (14 %).
   • La función motora está afectada en las glucogenosis (29 %) y en las acidurias orgánicas (20 %).
   • Los problemas de conducta y emoción son más frecuentes en los defectos de los aminoácidos sulfurados, la prolina y ornitina (22 %).
   • Los rasgos dentro del espectro autista tienen mayor frecuencia en los defectos de la creatina (31 %) y en los de la oxidación de los ácidos grasos (21 %).

Conclusiones

1. En la última década ha aumentado el número de estudios y la mayoría se centran en muestras infantiles y en EIM de tipo intoxicación.
2. La discapacidad intelectual es el dominio más descrito, seguido del déficit en funciones ejecutivas y problemas de conducta y emoción. Gran variabilidad entre individuos.
3. Se necesitan más estudios cognitivos completos y sistemáticos para realizar perfiles neuropsicológicos que permitan un tratamiento personalizado.