Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

Guía metabólica

Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

Traducir

Enfermedades mitocondriales: aspectos actuales de la presentación clínica neonatal y el diagnóstico

Resumen (simplificado) del seminario “NeuroConCiencia” (29/9/2020), Dr. Rafael Artuch, y de “Metabolic Moments” (2/10/2020), Dra. Àngels García-Cazorla, Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.

Enfermedades mitocondriales aspectos actuales de la presentación clínica neonatal y el diagnóstico
Avances en ECM
09/12/2020

Dentro del campo de las enfermedades metabólicas de base genética, un grupo de trastornos que destaca por su complejidad, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, es de las enfermedades mitocondriales. Son enfermedades raras que en su conjunto afectan al menos a 1 de cada 5.000 individuos, pero es más que probable que sean más frecuentes, pero infradiagnosticadas.

En la actualidad, se han identificado aproximadamente 400 genes cuyas mutaciones son causantes de enfermedades mitocondriales. Si bien es difícil encontrar un punto común para todas estas enfermedades, la falta de energía es probablemente el mecanismo más importante causante de la enfermedad.

Mitocondria Guía Metabólica

Las mitocondrias son como la cocina de nuestras células y órganos, y cuando se producen fallos, la consecuencia inmediata es la falta de energía, que afectará primordialmente a los órganos más dependientes de ella: músculo, sistema nervioso, corazón, hígado, y a órganos sensoriales como el ojo y el oído. No obstante, cualquier tejido se puede ver implicado en estas enfermedades, dificultando el diagnóstico.

Órganos afectados en enfermedades mitocondriales

El aspecto más peculiar de las enfermedades mitocondriales es que son las únicas causadas por mutaciones en dos sistemas genéticos. El nuclear, que es el causante de la mayoría de las enfermedades raras, y el mitocondrial. La conjunción de ambos sistemas genéticos es esencial para que funcione la extracción de energía que nuestras células consiguen de los alimentos, y que nos permite crecer, desarrollar y madurar nuestros órganos y cumplir otras funciones biológicas esenciales.

El ADN nuclear contiene miles de millones de lecturas (pares de bases), mientras que el ADN mitocondrial cuenta con 15.000, lo que ejemplifica la diferencia entre ambos genomas. No obstante, a pesar de su pequeño tamaño, el ADN mitocondrial es esencial para la obtención de energía.

Sistema genético

Sus características más destacables son:

1. Las mutaciones son de herencia materna (o esporádicas “de novo”) a diferencia de las nucleares que siguen el patrón de herencia mendeliana. 

Segregación mitótica

2. Se da el fenómeno llamado heteroplasmia, que significa que las mutaciones del ADN mitocondrial se van a distribuir al azar entre los tejidos y van a tener diferentes proporciones de mutación, desde células prácticamente sanas (con un porcentaje de mutación inferior al 10 %) a células que van a manifestar la enfermedad con porcentajes de mutación que pueden llegar incluso al 100 %.

3. Efecto umbral. Los tejidos más dependientes de energía manifestarán antes la enfermedad con porcentajes de mutación más bajos que tejidos no dependientes.

Efecto umbral: órganos afectados según sus necesidades energéticas

Síndromes mitocondriales de presentación neonatal

Además de la presentación neonatal clásica (acidosis láctica congénita, síndromes de Leigh, Alpers, Barth, Pearson, etc.), causada por una disfunción de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), durante los últimos años se han descrito más de 250 nuevos defectos que afectan a la maquinaria mitocondrial: defectos de transporte, de la interacción de la mitocondria con otros orgánulos, fusión/fisión, reparación del ADN, etc. Además, se han descrito nuevos fenotipos en los que los clásicos biomarcadores no están presentes.

La correlación fenotipo-genotipo es mala en las enfermedades mitocondriales, incluso en síndromes bien definidos. Se han descrito muchos genes mutados nuevos en síndromes neonatales ya conocidos.

Por ejemplo, el síndrome de Leigh (trastorno neurodegenerativo progresivo en la infancia), muestra una marcada variabilidad genética y se asocia con variantes patogénicas en más de 75 genes del ADN mitocondrial o nuclear diferentes. Por el contrario, un solo genotipo puede presentarse con una variedad de fenotipos.

Además, han descrito nuevos fenotipos (enanismo, progeria, etc..) asociados a defectos mitocondriales.

Concepto clásico de enfermedad mitocondrial

¿Cómo se diagnostican actualmente las enfermedades mitocondriales?

El diagnóstico es difícil por la ausencia de biomarcadores específicos. Los aumentos de lactato, piruvato y alanina (biomarcadores clásicos) son alteraciones orientativas, pero inespecíficas.

Los estudios histológicos y enzimáticos requieren biopsias de los órganos afectados y aun cuando orientan a la existencia y localización de un defecto, no proporcionan el diagnóstico definitivo del mismo.

Teniendo en cuenta que el origen genético de estas enfermedades implica a unos 400 genes patogénicos, las técnicas de secuenciación de nueva generación del exoma y, últimamente, de todo el genoma son las más utilizadas y efectivas. No obstante, la complejidad de estas enfermedades es tal que, aun así, solo se consigue el diagnóstico definitivo en un 50% de los pacientes.

Última modificación: 
09/12/2020

También te puede interesar

Avances en ECM
Imagen: Courtesy of the Salk Institute for Biological Studies
29/04/2015
Investigadores del Hospital Sant Joan de Déu, el Hospital Clínic, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC) han participado en un estudio liderado por científicos de Salk Institute en La Jolla (California) en el que...
Publicaciones científicas
28/04/2015
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos genéticos de herencia materna causada por mutaciones en el mtDNA. En la mayoría de estos pacientes el mtDNA mutado coexiste con el tipo “salvaje” o “normal” de mtDNA, una situación conocida como heteroplasmia. Aquí, se presenta una...
Avances en ECM
12/11/2013
En el pasado congreso ICIEM celebrado en Barcelona en septiembre de este año se han descrito 10 nuevas enfermedades metabólicas hereditarias, hecho que tiene una enorme importancia para avanzar en el disgnóstico y tratamiento de pacientes hasta ahora no detectados. En primer lugar, permite...