TANGO2: una enfermedad de tráfico de proteínas entre orgánulos
Resumen de la Cápsula metabólica 8, presentada por la Dra. Natalia Julià Palacios en la Unidad de Enfermedades Metabólicas Congénitas, Hospital Sant Joan de Déu, el 9 de octubre de 2020.
La familia de proteínas TANGO juega un papel crucial en la interacción del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático. La proteína TANGO2 (del inglés: Transport And Golgi Organization protein 2), codificada por el gen TANGO2, forma parte de dicha familia de proteínas de transporte o tráfico entre ambos orgánulos.
TANGO2 fue descrita por primera vez en la mosca Drosophila y más tarde, Kremer y col (2016) observaron que mutaciones en TANGO2 causaban una enfermedad pediátrica con afectación multiorgánica.
¿Qué es el retículo endoplasmático?
El retículo endoplasmático es un orgánulo que se encuentra en el citoplasma de la célula y cuya función primordial es la síntesis de proteínas y lípidos (como el colesterol, ácidos biliares, etc…).
Muchas proteínas deben ser modificadas con cadenas de azúcares (glicanos) para modular su función y esta glicosilación comienza en el retículo endoplasmático y termina en el Golgi.
¿Qué es el aparato de Golgi?
El aparato de Golgi es un orgánulo presente en todas las células, cuya misión principal es la modificación, distribución y envío de un gran número de macromoléculas (proteínas y lípidos), sintetizadas en el retículo endoplasmático de la célula. Entre ambos orgánulos se produce un tráfico de proteínas y lípidos muy complejo y selectivo, en el que intervienen las proteínas TANGO, entre muchas otras proteínas específicas.
Del buen funcionamiento de todas ellas depende que las proteínas recién formadas alcancen eficientemente sus destinos finales, en donde ejercen sus funciones específicas.
¿Qué ocurre cuando se producen mutaciones en el gen TANGO2?
Las mutaciones en el gen TANGO2 causan un defecto de dicha proteína de tráfico entre orgánulos, y se asocian a un fenotipo pediátrico complejo, con crisis metabólicas recurrentes.
¿Qué manifestaciones clínicas presentan los pacientes con mutaciones en TANGO2?
Los pacientes presentan un fenotipo clínico de deterioro progresivo del neurodesarrollo y crisis metabólicas recurrentes, con rabdomiólisis (necrosis muscular con liberación a la sangre del contenido de las fibras musculares), encefalopatía, crisis epilépticas, acidosis láctica, hipoglicemia, hiperamonemia (en las crisis) y arritmias cardiacas.
Muchos pacientes presentan hipotiroidismo. Los episodios suelen desencadenarse por infecciones febriles, que provocan un daño cerebral irreversible y un deterioro neurológico.
Otros factores desencadenantes son: ayuno debido a gastroenteritis y/o anorexia relacionada con la enfermedad, fiebre, infecciones virales como varicela, anestesia general o posiblemente la administración de L-carnitina, dada la presentación semejante a un defecto de la beta-oxidación mitocondrial que requiere esta terapia.
El pronóstico es desfavorable, con discapacidad significativa y muerte temprana en muchos de los individuos afectados. Hasta ahora, no hay opciones terapéuticas específicas disponibles, solo tratamientos sintomáticos.
Se han descrito diversas series de pacientes desde 2016 y se cree que esta enfermedad está infradiagnosticada.
¿Cómo se alcanza el diagnóstico?
Mediante la sospecha clínica (asociación de crisis metabólicas con rabdomiólisis y/o retraso del neurodesarrollo y/o hipotiroidismo) que da lugar al estudio genético de secuenciación completa del genoma.
¿Por qué el defecto de la proteína TANGO2 causa este fenotipo tan complejo?
Este cuadro clínico se asemeja a una combinación de un defecto de la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga y una enfermedad mitocondrial, sin pertenecer a ninguna de ambas categorías.
Por ello resulta indispensable descubrir exactamente cuál es la función de la proteína TANGO2, así como su localización, para entender su papel en las crisis metabólicas a las que se asocia, con objeto de poder prevenirlas.
¿Qué estudios se realizaron para descubrir la función y localización de la proteína TANGO2?
Dado que se había descrito que TANGO2 funciona en el tráfico entre orgánulos, pero las mutaciones en el gen dan lugar a características clínicas similares a un defecto energético mitocondrial, era importante clarificar en qué orgánulo celular funciona realmente la proteína.
Los estudios realizados en TANGO2 de moscas y ratones, así como en fibroblastos de pacientes con mutaciones en este gen, revelaron efectos sutiles o nulos sobre la morfología del aparato de Golgi o el tráfico de membranas. Se sugirió que la proteína jugaba un papel en la fisiología mitocondrial, pero no estaba claro de que forma la proteína estaba afectando a este orgánulo.
Berat y col (2020) concluyen que es poco probable que la enfermedad TANGO2 sea causada por un defecto mitocondrial primario, sugiriendo que los defectos mitocondriales hallados en pacientes podían ser secundarios a las crisis metabólicas.
Después de múltiples estudios, Mingiruli y col (2020) sugieren que la función mitocondrial y del tráfico entre el retículo endoplasmático y Golgi, junto con el procesamiento adecuado de las proteínas secretadas y la oxidación de los ácidos grasos, se ven predominantemente afectados por la pérdida de función de TANGO2.
Milev y col (2020) realizan un ensayo de tráfico de membranas en fibroblastos de pacientes con mutaciones en TANGO2 y muestran que existe un retraso significativo en el movimiento de proteínas entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, que se atribuye a un defecto en la función de TANGO2.
Además, demuestran que una porción de la proteína TANGO2 se localiza en las mitocondrias. Mediante fibroblastos de pacientes muestran cambios en la morfología mitocondrial.
Concluyen que TANGO2 funciona tanto en el tráfico de membranas como en un papel aún no determinado en la fisiología de las mitocondrias. El fenotipo de los individuos afectados puede explicarse parcialmente por esta doble implicación de la proteína.
Consideraciones generales
- Se investiga el origen genético de una enfermedad con un fenotipo complejo, observado en múltiples pacientes.
- Se descubre que este fenotipo se asocia al gen TANGO2, previamente descrito en la mosca Drosophila.
- TANGO2 forma parte de una familia de proteínas de tráfico de membrana, implicada en la compleja interacción del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático.
- Es indispensable descubrir la localización y función de TANGO2, para poder entender su relación con el fenotipo de los pacientes y diseñar un posible tratamiento que evite las crisis metabólicas de los mismos.
- Se deben proseguir los estudios hasta comprender por qué la deficiencia de TANGO2 causa dicho fenotipo complejo. El gran número de investigadores de diferentes países que firman los artículos sobre TANGO2 muestra la necesidad de coordinación entre ellos para describir largas series de pacientes con enfermedades raras y para profundizar en la fisiopatología de las mismas.
Referencias
- Kremer LS, Distelmaier F, Alhaddad B, Hempel M, Iuso A, Küpper C, Mühlhausen C, Kovacs-Nagy R, Satanovskij R, Graf E, Berutti R, Eckstein G, Durbin R, Sauer S, Hoffmann GF, Strom TM, Santer R, Meitinger T, Klopstock T, Prokisch H, Haack TB. Bi-allelic Truncating Mutations in TANGO2 Cause Infancy-Onset Recurrent Metabolic Crises with Encephalocardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2016 Feb 4;98(2):358-62.
- Mingirulli N, Pyle A, Hathazi D, Alston CL, Kohlschmidt N, O'Grady G, Waddell L, Evesson F, Cooper SBT, Turner C, Duff J, Topf A, Yubero D, Jou C, Nascimento A, Ortez C, García-Cazorla A, Gross C, O'Callaghan M, Santra S, Preece MA, Champion M, Korenev S, Chronopoulou E, Anirban M, Pierre G, McArthur D, Thompson K, Navas P, Ribes A, Tort F, Schlüter A, Pujol A, Montero R, Sarquella G, Lochmüller H, Jiménez-Mallebrera C, Taylor RW, Artuch R, Kirschner J, Grünert SC, Roos A, Horvath R. Clinical presentation and proteomic signature of patients with TANGO2 mutations. J Inherit Metab Dis. 2020 Mar;43(2):297-308.
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- Milev MP, Saint-Dic D, Zardoui K, Klopstock T, Law C, Distelmaier F, Sacher M. The phenotype associated with variants in TANGO2 may be explained by a dual role of the protein in ER-to-Golgi transport and at the mitochondria. J Inherit Metab Dis. 2020 Sep 10. doi: 10.1002/jimd.12312. Epub ahead of print.
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