Genética molecular de la deficiencia de HMG-CoA liasa

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-liasa (HL) es un trastorno genético poco frecuente, autosómico recesivo, que afecta a la cetogénesis y al catabolismo de L-leucina,y que por lo general aparece durante el primer año de vida. Los pacientes con deficiencia de HL tienen una capacidad reducida para sintetizar cuerpos cetónicos.

La enfermedad está causada por mutaciones en el gen de HL (HMGCL). Hasta la fecha, se han descrito hasta 30 variantes alélicas (28 mutaciones y 2 SNPs) en 93 pacientes, con un espectro mutacional reconocible específico de la población. Este trastorno es frecuente en Arabia Saudita y la Península Ibérica (Portugal y España), donde dos mutaciones (122 g> A y 109G> A) se han identificado en el 87% y 94% de los casos, respectivamente. En la mayoría de los países unos pocos pacientes tienen un alto nivel de heterogeneidad alélica. Las mutaciones se distribuyen a lo largo de las secuencias de genes, aunque se observaron algunas agrupaciones en el exón 2, conformando un posible punto caliente. Recientemente, se han publicado las estructuras cristalinas de HL humano y de dos bacterias. Estas estructuras obtenidas experimentalmente han confirmado la arquitectura global, previamente predicha por nuestro grupo y otros, utilizando métodos bioinformáticos, que muestran la estructura de la enzima. Además, los cristales confirmaron la presencia de un dominio COOH adicional que contiene importantes estructuras y residuos para la funcionalidad de la enzima y los procesos de oligomerización. En este artículo examinamos todas las mutaciones de HMGCL missense identificadas hasta la fecha, y su implicación en la estructura de la enzima discutiendo su función.

Hemos encontrado que las correlaciones genotipo-fenotipo son difíciles de establecer debido a que la evolución de la enfermedad parece estar más relacionado con las causas de la hipoglucemia (ayuno o enfermedad aguda) que a un genotipo particular.