Opciones reproductivas en los ECM (1): diagnóstico prenatal

Las enfermedades metabólicas hereditarias o errores congénitos del metabolismo (ECM) son un conjunto diverso y complejo de enfermedades genéticas generalmente graves (algunas con riesgo vital). Implican cargas familiares y sociales importantes, tales como hospitalizaciones y controles pediátricos frecuentes, especialmente en las primeras etapas de la vida. En muchas de ellas el tratamiento es solo parcialmente eficaz y algunas carecen totalmente de tratamiento. 

Por ello, ante la posibilidad de un nuevo embarazo, los padres de un niño afectado de un ECM requieren un asesoramiento genético especializado en estas enfermedades, que les informe adecuadamente de las mejores opciones reproductivas, considerando las características clínicas, bioquímicas y genéticas de la enfermedad (variabilidad clínica, heterogeneidad genética).

Entre las opciones reproductivas, consideraremos el diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional.

Respecto a la primera, el genetista que conoce a la familia debe asesorar sobre las diferentes técnicas de diagnóstico genético preimplantacional o prenatal y ayudar a realizar la coordinación con el obstetra.

Si hablamos del diagnóstico prenatal, debemos saber que es el conjunto de procedimientos que permiten realizar el estudio del feto en las primeras semanas del embarazo, valorando la opción, en caso de resultar afecto, de una interrupción voluntaria del mismo.

Indicación del diagnóstico prenatal

La indicación habitual para realizar un diagnóstico prenatal de un embarazo es la de un hijo previo diagnosticado de ECM.

Puede solicitar un diagnóstico prenatal un hermano o hermana de un afectado de ECM u otros familiares, pero en estos casos es indispensable valorar el riesgo específico de un feto afecto mediante un asesoramiento genético adecuado.

En casos de riesgos étnicos específicos de un determinado ECM por su elevada prevalencia en aquel grupo, puede ser indicativo un diagnóstico prenatal, previo el asesoramiento genético.

También el hallazgo de ciertos signos clínicos específicos en el feto (hidrops fetalis, alteraciones óseas o malformaciones específicas) puede implicar el diagnóstico prenatal de un ECM concreto, previo asesoramiento genético. 

Condiciones necesarias para realizar un diagnóstico prenatal

La condición básica para la realización de un diagnóstico prenatal es que exista un diagnóstico preciso del caso índice (hijo afectado previo). El diagnóstico debería incluir no sólo las características clínicas (fenotipo), sino también las bioquímicas/genéticas del caso índice. Es importante tener células del paciente en banco, que pueden utilizarse en los estudios bioquímicos como control patológico de la enfermedad.

Conviene también el estudio bioquímico/genético de los padres portadores (en caso de una enfermedad autosómica recesiva) o madre portadora (si la enfermedad es ligada al cromosoma X).

Todo ello implica que un embarazo con riesgo de ECM debe planificarse con tiempo para poder realizar los estudios previos necesarios en muestras del caso índice y sus padres para asegurar la fiabilidad de los resultados del diagnóstico prenatal.

Obtención del material fetal para realizar un diagnóstico prenatal

La toma de muestra de un feto necesaria para un diagnóstico prenatal se puede obtener en general por amniocentesis, biopsia de corion y, con mucha menor frecuencia, por cordocentesis o biopsia fetal.

Amniocentesis

La amniocentesis se lleva a cabo en las semanas 16 a 18 del embarazo por vía transabdominal.

Por centrifugación del líquido amniótico se obtiene un pellet de células amnióticas (amniocitos) y una muestra de líquido sobrenadante. En etapas más precoces del embarazo hay menos células viables y se puede extraer menos líquido. 

Los amniocitos se cultivan para aumentar su número y permiten estudios enzimáticos, pruebas de incorporación, degradación u oxidación de sustratos marcados radioactivamente o deuterados (en los ECM que se expresan en fibroblastos), estudio de metabolitos intracelulares y estudios genéticos.

El líquido amniótico sobrenadante permite el estudio de los metabolitos que se excretan en exceso en la orina de un feto afecto, por lo que se pueden estudiar acidurias orgánicas, aminoacidopatías, defectos de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, mucopolisacaridosis y aspartilglucosaminuria.

La amniocentesis es la técnica más habitual y la que tiene un menor riesgo de pérdida fetal (1%) y mucha fiabilidad, ya que difícilmente se contamina de muestra materna. Además permite doble diagnóstico: de metabolitos en líquido amniótico y enzimático/genético en amniocitos.

Biopsia de corion

La biopsia corial se lleva a cabo en las semanas 11 a 14 de embarazo por vía transabdominal (por la pared abdominal de la mujer embarazada) o transcervical (a través de la vagina). Tiene la ventaja que la extracción es más precoz que la amniocentesis, pero es una técnica invasiva que supone tomar una muestra de vellosidad corial a través de un catéter, por lo que tiene un mayor riesgo de pérdida fetal (2-3%).

Una parte de la muestra de corion sirve para hacer estudios directos (enzimáticos y genéticos) y el resto se cultiva para aumentar el número de células y permite realizar estudios enzimáticos, pruebas de incorporación, degradación u oxidación de sustratos marcados radioactivamente o deuterados (en los ECM que se expresan en fibroblastos), estudio de metabolitos intracelulares y estudios genéticos.

El estudio directo permite obtener el resultado en 24 horas, pero generalmente se espera a verificar el resultado en el cultivo de células coriales, lo que permite también un doble diagnóstico.

Cordocentesis o funiculocentesis

Es un procedimiento de análisis invasivo para extraer sangre del cordón umbilical del feto por medio de una fina aguja hipodérmica introducida en el abdomen.

Se practica a partir de las 18 semanas y se utiliza en el diagnóstico prenatal de hemoglobinopatías, defectos de factores de coagulación y deficiencias de enzimas eritrocitarias.

Biopsias fetales

Las biopsias fetales (piel, hígado, músculo, pulmón) son arriesgadas y se limitan a casos muy imprescindibles (por ejemplo, enzimas hepáticas que no se expresan en fibroblastos). Solo están indicados cuando el beneficio excede al riesgo.

Después del diagnóstico prenatal

Como decíamos al inicio, tras un diagnóstico prenatal mediante el estudio del feto en las primeras semanas del embarazo, en caso de resultar afecto, se debe valorar una interrupción voluntaria del mismo.

En algunos casos, esta opción de detener el embarazo de forma programada es descartado por las diferentes creencias, convicciones o culturas que compartimos en la sociedad y que deben ser respetadas.

Sin embargo, incluso cuando el diagnóstico de un feto afecto no lleve asociada una interrupción voluntaria del embarazo, sí que permite adecuar las condiciones en que nace el niño y la atención en las primeras horas que puede resultar determinante para su pronóstico, sobre todo en muchos ECM que cursan con intoxicación o déficit ya posibles en las primera horas de vida.

Los estudios y procedimientos tanto prenatales (biopsia de corion, amniocentesis…) como preimplantacionales y de donación de gametos que cubre el sistema público español de salud, están recogidos en la Orden SSI/2065/2014, de 31 de octubre del Boletín Oficial del Estado, donde se señalan los criterios de inclusión y de exclusión de las parejas que pueden optar a los mismos.