Trastornos de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos: estudios fisiopatológicos en modelos de ratón.

Se han diseñado modelos de ratón para un gran número de defectos de la oxidación de ácidos grasos (FAO). Los estudios realizados en estos modelos han demostrado que en la fisiopatología de la FAO tienen lugar diferentes mecanismos de patogenia.

La suplementación con L-carnitina no evita las bajas concentraciones de ésta en tejidos e induce la producción de acilcarnitinas que tienen efectos potencialmente tóxicos, como ocurre en ratones con deficiencia de acilCoA-deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD).

El defecto de energía parece ser un importante mecanismo en el desarrollo de cardiomiopatía y miopatía esquelética en defectos de FAO y también es el mecanismo en el que se basa la intolerancia al frio. La hipoglucemia, como uno de los más importantes signos clínicos, tiene lugar en los defectos de FAO debido a una reducción de la producción de glucosa hepática y a un aumento de la utilización de glucosa periférica más que a cambios transcripcionales que se observan simultáneamente, tal como se observa en ratones con deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). Parece que existe una alteración de FAO en la vida intrauterina. La pérdida de embriones demostrada para algunos defectos enzimáticos en el ratón refuerza esta hipótesis. No obstante, el mecanismo exacto se desconoce.

Esta observación correlaciona con el síndrome HELLP Materno (hemolisis, elevación de las enzimas hepáticas y descenso de plaquetas), que se observa en embarazos de fetos que sufren una deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa (LCHAD). En pacientes aislados y en modelos de ratón se ha mostrado una heterocigosidad sinergística asociada a fenotipos clínicos comunes a trastornos de la FAO. Mutaciones sinergísticas pueden también modular la gravedad del fenotipo clínico y explicar en parte la heterogeneidad clínica de los defectos de FAO.

En resumen, el conocimiento de los diferentes mecanismos de patogenia y la fisiopatología resultante permite el desarrollo de nuevas terapias específicas.