La caracterización molecular de mutaciones en el receptor de folato 1 define la deficiencia cerebral de transporte de folato
La deficiencia de transporte cerebral de folato es un defecto hereditario de transporte de folato específico del cerebro, causado por mutaciones en el gen del receptor de folato 1 que codifica para el receptor de folato α (FRα). Este defecto genético da lugar a un trastorno neurológico infantil progresivo de inicio tardío.
Se seleccionaron 72 niños con baja concentración de 5-metiltetrahidrofolato en el líquido cefalorraquídeo y síntomas neurológicos que se desarrollaron después de la infancia. Se identificaron alteraciones en el gen del receptor de folato 1 en 10 individuos que compartían regresión en el desarrollo, ataxia, hipomielinización cerebral profunda y atrofia cerebelosa.
Se encontraron cuatro alelos patogénicos nuevos, una mutación de empalme y tres mutaciones con pérdida de sentido. La expresión heteróloga de las mutaciones de pérdida de sentido, incluyendo mutantes descritas anteriormente, reveló sólo una disminución leve de la expresión de la proteína, pero mostró la pérdida de la localización en la superficie celular, una mala focalización al compartimiento intracelular y, por lo tanto, la ausencia de unión celular de ácido fólico.
Estos resultados explican la pérdida funcional del receptor de folato alfa para todas las mutaciones detectadas del receptor de folato 1. Tres individuos que presentan un fenotipo clínico más leve revelaron datos bioquímicos y de imágenes cerebrales muy similares y, pero compartían parcialmente alelos patogénicos con pacientes afectados más gravemente.
Así, nuestros estudios sugieren que niveles de gravedad clínicos diferentes no se correlacionan necesariamente con una función residual de mutantes del receptor de folato alfa e indican que otros factores adicionales contribuyen al fenotipo clínico en la deficiencia del transporte de folato cerebral.
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