Deficiencia de dihidrofolato reductasa debida a una mutación homocigota en el gen DHFR produce anemia megaloblástica y deficiencia cerebral de folato que da lugar a una enfermedad neurológica grave
La importancia del metabolismo intracelular del folato se pone de manifiesto por la gravedad de los síntomas y las complicaciones causadas por trastornos congénitos del metabolismo del folato o por la deficiencia de folato.
Se examinaron tres hijos de padres sanos, parientes lejanos, que presentaban anemia megaloblástica y deficiencia de folato cerebral que les causaba una enfermedad neurológica con epilepsia con ausencias atípica en la infancia.
La secuenciación del genoma reveló una región candidata en el cromosoma 5 que incluía el locus de dihidrofolato reductasa (DHFR). La secuenciación de DHFR reveló una mutación, c.458A> T (p.Asp153Val) en homocigosis, en todos los hermanos.
El perfil de folato de los pacientes en los glóbulos rojos (RBC), plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR), analizado por cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem, era compatible con deficiencia de DHFR. La actividad DHFR y la unión a metotrexato marcado con fluoresceína (FMTX) estaba muy reducida en células linfoblásticas inmortalizadas con EBV de todos los pacientes. Las células heterocigotas mostraron una actividad DHFR y FMTX intermedias. El estudio RT-PCR de mRNA de DHFR no reveló diferencias en entre las células salvajes y las mutadas en DHFR, mientras que la expresión de la proteína estaba reducida en las células con la mutación de DHFR.
El tratamiento con ácido folínico resultó en la resolución de las anormalidades hematológicas, la normalización de los niveles de folato en LCR y la mejora de los síntomas neurológicos.
En conclusión, la mutación p.Asp153Val en el gen DHFR en homocigosis causa la deficiencia de DHFR y conduce a una compleja enfermedad hematológica y neurológica, que se puede tratar eficazmente con ácido folínico. La DHFR es necesaria para mantener suficiente niveles de folato en LCR y RBC, incluso en presencia de un suministro nutricional adecuado de folato y un ácido fólico en plasma normal.
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