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Guía metabólica

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Guía clínica europea para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con fenilcetonuria

van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, Burlina A, Campistol J, Feillet F, Giżewska M, Huijbregts SC, Kearney S, Leuzzi V, Maillot F, Muntau AC, Trefz FK, van Rijn M, Walter JH, MacDonald A. Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):743-756. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30320-5. Epub 2017 Jan 10. PMID: 28082082.

Guía clínica europea para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con fenilcetonuria
Guías clínicas
06/08/2021

Se ha desarrollado una guía clínica europea para optimizar el cuidado de la fenilcetonuria (PKU). Para desarrollar la guía, se ha realizado una búsqueda bibliográfica, una evaluación crítica y una clasificación de la evidencia de acuerdo con el método Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Se ha utilizado el método Delphi cuando se disponía de poca o ninguna evidencia.

De las 70 recomendaciones formuladas, en esta revisión describimos las diez que consideramos de máxima prioridad. La dieta es la base del tratamiento, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de la tetrahidrobiopterina (BH4). Las concentraciones de fenilalanina en sangre antes del tratamiento determinan el tratamiento de los pacientes con PKU. No es necesaria ninguna intervención, aparte del seguimiento, si la concentración de fenilalanina en sangre es inferior a 360 μmol/L.

Se recomienda el tratamiento hasta los 12 años manteniendo la concentración sanguínea de fenilalanina entre 120 y 360 μmol/L y se aconseja mantener el tratamiento de por vida y con una concentración plasmática de fenilalanina entre 120-600 μmol/L.

Para las mujeres que intentan concebir y durante el embarazo (PKU materna), es necesario reducir las concentraciones sanguíneas de fenilalanina por debajo de 360 μmol/L. El objetivo del tratamiento es conseguir que las concentraciones sanguíneas de fenilalanina se mantengan idealmente entre 120-360 μmol/L previamente a la concepción y durante todo el embarazo.

Los requisitos mínimos para el manejo y seguimiento de los pacientes con PKU se programan de acuerdo con la edad, la adherencia al tratamiento y el estado clínico. El seguimiento nutricional, clínico y bioquímico es necesario para todos los pacientes, independientemente del tratamiento.

Panel 1: Información sobre genética y fisiopatología de la fenilcetonuria (PKU)

Genética de PKU

La PKU está causada por mutaciones en el gen PAH que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). El gen PAH se encuentra en el cromosoma 12 (región q22-24.1). Consta de 13 exones y 12 intrones, que cubren en total 100 kb de datos genéticos.

Se han descrito más de 950 mutaciones en el gen PAH (base de datos BIOPKU), que están asociadas con la deficiencia de PAH. La mayoría de las mutaciones son missense (sin sentido) y, por lo general, dan lugar a proteínas con un plegamiento incorrecto o deterioro de la función catalítica. La prevalencia de la PKU muestra una variación geográfica considerable; en Europa ocurre en uno de cada 10.000 recién nacidos, con una tasa más alta en algunos países, como Irlanda y Turquía, pero una tasa muy baja en Finlandia.

Fenilalanina hidroxilasa (PAH)

La fenilalanina es hidroxilada por la enzima PAH, lo que requiere tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor, con hierro y oxígeno. La estructura de PAH es un tetrámero. Durante la hidroxilación de la fenilalanina, la BH4 se oxida a un metabolito Intermedio, que posteriormente es regenerado a BH4 por las enzimas carbinolamina-4a-deshidratasa y dihidropteridina reductasa.

La BH4 se sintetiza a partir de trifosfato de guanosina (GTP) por tres enzimas adicionales: GTP ciclohidrolasa, I, 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa y sepiapterina reductasa. Las variantes en los genes que codifican estas enzimas involucradas en el metabolismo de la BH4 dan como resultado una deficiencia de BH4.

Estos defectos se tratan principalmente con BH4 y precursores de neurotransmisores. Algunos pacientes con deficiencia de PAH también responden a BH4. Esta respuesta se conoce como capacidad de respuesta a BH4.

Panel 2: Definiciones de términos en la fenilcetonuria (PKU)

Función ejecutiva

La función ejecutiva describe los procesos cognitivos que regulan la conducta; por ejemplo, el control inhibitorio, la memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva.

Embarazo de alto riesgo

Un embarazo que amenaza la salud o la vida de la madre o del feto.

Hiperfenilalaninemia

Cualquier concentración de fenilalanina en sangre superior a 120 µmol/L.

Adultos tratados tardíamente o no tratados

El diagnóstico tardío se refiere a niños diagnosticados entre las edades de 3 meses y 7 años. Sin tratamiento se refiere a pacientes que no reciben tratamiento a la edad de 7 años o mayores.

Síndrome de PKU materna

Son los efectos teratogénicos (defectos congénitos del feto durante la gestación) para el feto de los niveles elevados de fenilalanina materna durante el embarazo.

Tolerancia a la fenilalanina

La cantidad de fenilalanina (mg/kg por día o mg por día) que mantiene las concentraciones plasmáticas de fenilalanina dentro del rango recomendado. Esta cantidad también puede ser descrita como tolerancia a las proteínas naturales expresada en g por día, tomando el contenido de fenilalanina en la proteína natural como 50 mg de fenilalanina por gramo de proteína natural.

Requerimientos proteicos

El nivel más bajo de ingesta de proteínas dietéticas que equilibra la pérdida de nitrógeno del cuerpo, para así mantener en una persona la masa de proteínas corporales en equilibrio energético con niveles moderados de actividad física.

Sustitutos de proteínas (suplementos de L-aminoácidos sin fenilalanina y proteína de glicomacropéptido baja en fenilalanina)

Los sustitutos de proteínas son esenciales en el tratamiento de la PKU para prevenir las deficiencias de proteínas y optimizar el control metabólico. Los sustitutos de proteínas se obtienen principalmente de suplementos de L-aminoácidos sin fenilalanina y, con menos frecuencia, del glicomacropéptido, que tiene un bajo contenido en fenilalanina.

BH4

Cofactor de la fenilalanina hidroxilasa. La BH4 también actúa como chaperona (activadora de PAH) en algunos pacientes con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. La BH4 es un cofactor de tirosina y triptófano hidroxilasa y tiene un papel en la conversión de L-arginina en óxido nítrico mediante la sintasa de óxido nítrico.

Deficiencias de BH4

Los defectos en el metabolismo de la BH4 (ya sea síntesis o reciclaje) dan como resultado una deficiencia de BH4. Estos incluyen tres defectos conocidos para la síntesis y dos para la regeneración (ver fenilalanina hidroxilasa en el panel 1).

Pautas: Descripción general

Los temas principales de estas pautas son (1) diagnóstico, inicio del tratamiento y duración del tratamiento; (2) objetivos del tratamiento; (3) cuestiones prácticas en la dieta y el tratamiento con BH4; (4) seguimiento; y (5) condiciones especiales (PKU materna; diagnóstico tardío de PKU y PKU no tratada). En la sección final, discutimos las perspectivas futuras del tratamiento de la PKU.

Panel 3: Recomendaciones clave para pacientes con fenilcetonuria (PKU)

Las recomendaciones clave se basaron según la evidencia (de A la más alta a D, la más baja) o en los llamados puntos de buenas prácticas, cuando no existe evidencia. El grado de recomendación se relaciona con la evidencia científica y no refleja la importancia clínica.

Recomendación 1 (Buena práctica)

Para mantener las concentraciones de fenilalanina en sangre en el rango recomendado, los pacientes con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) se pueden clasificar según si no requieren tratamiento, o si requieren dieta o tetrahidrobiopterina (BH4), o ambos.

Recomendación 2 (Grado de recomendación: C)

En el diagnóstico diferencial de hiperfenilalaninemia de cualquier grado, las deficiencias de BH4 deben excluirse mediante la medición de pterinas en sangre u orina y la actividad de dihidropteridina reductasa en sangre seca.

Recomendación 3 (Grado: D/C)

Pacientes (antes del tratamiento) con concentraciones de fenilalanina en sangre inferiores a 360 µmol/L no requieren tratamiento. Pacientes sin tratar con niveles de fenilalanina en sangre superiores a 360 µmol/L deberían ser tratados. Pacientes no tratados con niveles de fenilalanina entre 360 µmol/L y 600 µmol/L deben tratarse hasta la edad de 12 años. Pacientes no tratados con niveles de fenilalanina superiores a 600 µmol/L deben tratarse de por vida.

Recomendación 4 (Grado: C)

Todos los adultos con PKU deben tener un seguimiento sistemático de por vida en centros expertos en enfermedades metabólicas, debido a los riesgos específicos que pueden ocurrir durante la edad adulta.

Recomendación 5 (Grado: B)

En pacientes con PKU tratados hasta la edad de 12 años, las concentraciones de fenilalanina deben ser de 120 a 360 µmol/L.

Recomendación 6 (Grado: D)

En pacientes con PKU tratados de 12 años o más, las concentraciones de fenilalanina deben ser de 120 a 600 µmol/L.

Recomendación 7 (Grado: B)

En pacientes embarazadas tratadas por PKU, las concentraciones de fenilalanina deben ser de 120-360 µmol/L.

Recomendación 8 (Grado: B)

Mujeres no tratadas con concentraciones de fenilalanina en sangre inferiores a 360 µmol/L no requieren tratamiento para disminuir la fenilalanina en sangre, antes o durante el embarazo.

Recomendación 9 (Grado: C)

Se requiere una revisión nutricional anual para cualquier paciente que esté en tratamiento con una dieta baja en fenilalanina o con autorestricción de alimentos ricos en proteínas. Dicha revisión debe consistir en un examen clínico, incluyendo los parámetros antropométricos (peso, altura, índice de masa corporal (IMC)).

También recomendamos que se determinen los aminoácidos en plasma, homocisteína plasmática o ácido metilmalónico, la hemoglobina, el volumen corpuscular medio y la ferritina.

Todos los demás micronutrientes (vitaminas y minerales incluyendo calcio, zinc, selenio) u hormonas (hormona paratiroidea) se pueden considerar, si están clínicamente indicados.

Recomendación 10 (Buena práctica)

En pacientes menores de 12 años, cuando más del 50% de las concentraciones de fenilalanina están fuera del rango recomendado durante un período de 6 meses, se debe considerar: (1) mayor frecuencia de seguimiento de la fenilalanina en sangre, visitas ambulatorias y reeducación, (2) consulta de psicología o intervención del trabajador social y (3) ingreso hospitalario.

Cuando alrededor del 100% de las concentraciones de fenilalanina en sangre están fuera del rango recomendado durante un período de 6 meses y hay otros signos de falta de adherencia, como falta de cooperación, no asistencia a la clínica o problemas no resueltos fuera de la PKU, se debe considerar la consulta con los servicios sociales y medidas de salvaguardia.

Requisitos mínimos para el seguimiento de pacientes con PKU

 

Infancia

(<12 años)
Adolescencia (12-18 años) Adultos (=/>18 años) PKU materna
Visita ambulatoria Cada 2 meses de 0 - 1 año y 2/año de 1 - 12 años con buen control clínico y metabólico; visitas extra si procede 2/año con buen control clínico y metabólico; visitas extra si procede 1/ año con buen resultado clínicos y metabólico; visita extra a la clínica si procede 1/trimestre si hay buen control clínico y metabólico; visita extra a la clínica si procede
Evaluación clínica-nutricional Evaluación dietética (registro de alimentos de 3 días), antropométrica (peso, altura, IMC), deficiencia de micronutrientes y Phe (anorexia, apatía, alopecia y erupción perineal) en cada visita ambulatoria Evaluación dietética (registro de alimentos de 3 días), antropométrica (peso, altura, IMC) y deficiencia de micronutrientes y Phe en cada visita ambulatoria Evaluación dietética (registro de alimentos de 3 días), antropométrica (peso, altura, IMC), micronutrientes y Phe cada 12-24 meses

Evaluación dietética (registro de alimentos de 3 días), y peso en cada visita ambulatoria

Control metabólico Phe semanal de 0 a 1 año y quincenal de 1 - 12 años; aumentar frecuencia si procede. Aminoácidos en plasma anualmente Phe mensual. Mayor frecuencia si procede; aminoácidos plasmáticos anualmente Phe mensual. Mayor frecuencia si procede; aminoácidos plasmáticos anualmente 

Preconcepcional: semanal. Embarazo: 2/semana; aumentando frecuencia si se indica Preconcepcional: aminoácidos plasmáticos

Evaluación bioquímica-nutricional

Anual: homocisteína o ác.metilmalónico (plasma), hemoglobina, VCM y ferritina; micronutrientes (vitaminas y minerales: calcio, zinc y selenio), hormonas (paratiroidea) si procede

Anual: homocisteína o ác. metilmalónico, hemoglobina, VCM y ferritina; micronutrientes (vitaminas y minerales), hormonas (paratiroidea) si procede

Anual: homocisteína o ác. metilmalónico, hemoglobina, VCM y ferritina; micronutrientes (vitaminas y minerales), hormonas (paratiroidea) si procede

Ácido fólico, vitamina B12, homocisteína o ácido metilmalónico, ferritina, hemograma completo antes de la concepción y en el inicio del embarazo; evaluar durante el embarazo si procede

Densidad mineral-ósea

DMO: solo si procede o con riesgo particular de enfermedad metabólica ósea

1ª DMO en adolescencia; si anormal, repetir tras 1 año; con resultados estables, DMO anual innecesaria. Si DMO normal, no repetir

La DMO solo se indica cuando hay razones clínicas específicas o en pacientes con riesgo particular de enfermedad metabólica ósea

No procede
Evaluación neurocognitiva Solo si procede A los 12 años: IQ, percepción visuoespacial, función ejecutiva y motora. Pruebas extra si procede A los 18 años. IQ, percepción visuoespacial, función ejecutiva y motora. Pruebas extra si procede No procede

Examen función adaptativa (p. ej., problemas conductuales)

Evaluación clínica anual Evaluación clínica anual; examen a los 12 años Evaluación clínica anual; examen a los 18 años No procede
Examen neurológico Si existe clínica Si existe clínica Examen clínico anual No procede
Función psicosocial y bienestar. Calidad de vida relacionada con la salud Evaluación clínica anual; una vez en la infancia: Cuestionario de calidad de vida específica de PKU Evaluación clínica anual; una vez en adolescencia: Cuestionario de calidad de vida específica de PKU Evaluación clínica anual; una vez en edad adulta: Cuestionario de calidad de vida específica de PKU Posible soporte adicional para mujeres que no puedan concebir
Examen psiquiátrico Al inicio de síntomas psiquiátricos Al inicio de síntomas psiquiátricos Al inicio de síntomas psiquiátricos No procede
Neuroimagen (RM) Si hay curso clínico y/o neurológico inesperado Si hay curso clínico y/o neurológico inesperado Si hay curso clínico y/o neurológico inesperado No procede
Investigaciones específicas para la edad No procede No procede No procede

Ecografía a las 18-22 semanas de embarazo con detección de órganos desarrollo (especialmente si control metabólico no es óptimo); ecocardiograma en todos los lactantes concebidos por mujeres con mal control de Phe en sangre

Conclusión y perspectivas futuras

Con objeto de establecer una atención estándar para todos los pacientes con PKU en Europa, hemos desarrollado este primer conjunto de pautas para el diagnóstico y tratamiento sobre la base de la más alta calidad de evidencia disponible. Se han identificado aspectos de conocimiento de la PKU que requieren más investigación para una mejor atención en el futuro.

La optimización de todas las estrategias de tratamiento actuales es esencial, con un enfoque especial en pacientes adultos y de mayor edad, un análisis de sus dificultades y una explicación de los mecanismos fisiopatológicos implicados.

Las estrategias de tratamiento futuras pueden apuntar al control de las concentraciones de fenilalanina en sangre, mediante el uso de fenilalanina amonia-liasa modificada con polietilenglicol, nuevas chaperonas y terapia génica.

Otros tratamientos podrían afectar directamente al metabolismo cerebral, como el uso de grandes aminoácidos neutros. Tanto el glicomacropéptido como los grandes aminoácidos neutros ya se están utilizando en algunos países, pero requieren más pruebas de seguridad y eficacia.

También debemos mejorar la calidad de la atención administrada por algunos centros de PKU, particularmente en países de ingresos bajos y medianos, para lograr una atención aceptable para todos los pacientes con PKU en Europa.

La ESPKU y el desarrollo de redes europeas de referencia para la PKU son importantes para facilitar la consecución de estos objetivos. Especialmente para las enfermedades raras, los consorcios internacionales para investigar los resultados en relación con las estrategias de tratamiento serían muy útiles. La red europea de referencia para enfermedades metabólicas, incluida la PKU, es un importante consorcio que puede facilitar el estudio de los resultados asociado con diferentes opciones de tratamiento y las concentraciones de fenilalanina recomendadas en diferentes rangos de edad.

La disponibilidad de un dispositivo para la monitorización domiciliaria de fenilalanina podría optimizar aún más los resultados, ya que acortar el tiempo de respuesta para alcanzar las concentraciones sanguíneas de fenilalanina podría ayudar a los pacientes a mejorar el control metabólico.

Más información sobre la guía clínica de la PKU

Guía clínica europea completa sobre fenilcetonuria: diagnóstico y tratamiento

Van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, Burlina A, Campistol J, Feillet F, Giżewska M, Huijbregts SC, Kearney S, Leuzzi V, Maillot F, Muntau AC, van Rijn M, Trefz F(, Walter JH, van Spronsen FJ. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017 Oct 12;12(1):162. doi: 10.1186/s13023-017-0685-2. PMID: 29025426; PMCID: PMC5639803.

En esta amplia publicación, se especifican las 70 recomendaciones, resumidas en la publicación anterior a las 10 de máxima prioridad. También se resumen los requisitos mínimos para el manejo y seguimiento de pacientes con PKU.

Prácticas internacionales óptimas para evaluar la capacidad de respuesta al diclorhidrato de sapropterina en pacientes con fenilcetonuria

Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, Bushueva TV, Cerone R, Chien YH, Chiesa A, Coşkun T, de Las Heras J, Feillet F, Katz R, Lagler F, Piazzon F, Rohr F, van Spronsen FJ, Vargas P, Wilcox G, Bhattacharya K. International best practice for the evaluation of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2019 May;127(1):1-11. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.04.004. Epub 2019 Apr 26. PMID: 31103398.

Resumen

La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica hereditaria causada por la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH). Como la concentración alta de fenilalanina (Phe) en sangre resultante puede tener efectos perjudiciales sobre el desarrollo y la función del cerebro, las directrices internacionales recomiendan el control de por vida de la concentración de Phe en sangre con terapia dietética y/o médica.

El dihidrocloruro de sapropterina es un derivado sintético de tetrahidrobiopterina (6R-BH4), el cofactor natural de la PAH. Actúa como chaperona farmacológica, reduciendo la concentración de Phe en sangre y aumentando la tolerancia de Phe en la dieta en pacientes con deficiencia de PAH que responden a BH4.

Los protocolos para establecer la capacidad de respuesta al dihidrocloruro de sapropterina varían ampliamente. Se celebraron dos reuniones con un panel internacional de expertos clínicos en el tratamiento de la PKU para desarrollar recomendaciones para las pruebas de respuesta al dihidrocloruro de sapropterina.

En la primera reunión, se discutieron las diferencias regionales y las similitudes en la práctica de las pruebas en base a los protocolos, la revisión de la literatura, los resultados de una encuesta médica global e informes de casos.

Las conclusiones desarrolladas se enviaron a todos los participantes para su evaluación por consenso (> 70% de los participantes) utilizando un sistema de calificación de 7 niveles, y se discutieron en mayor profundidad durante la segunda reunión.

Los expertos recomiendan la prueba de respuesta al dihidrocloruro de sapropterina en pacientes con concentraciones de Phe en sangre sin tratar de 360-2000 μmol/L, excepto en aquellos con dos mutaciones nulas. Para los recién nacidos, se recomienda una prueba de sobrecarga de dihidrocloruro de sapropterina de 24 h.

La capacidad de respuesta se define como una disminución de la concentración de Phe en sangre ≥ 30%. Para lactantes, niños, adolescentes y adultos, se recomienda una duración de la prueba de ≥48 horas o una prueba de 4 semanas.

El criterio de valoración principal para una prueba de 48 horas a 7 días es una disminución de la Phe en sangre, mientras que la mejora de la tolerancia a la Phe es el criterio de valoración durante una prueba más larga.

Es posible que los ensayos más largos no sean factibles en algunos lugares debido a dificultades económicas por la hospitalización, mientras que un ensayo de 4 semanas puede no ser posible debido al acceso limitado al dihidrocloruro de sapropterina o la regulación de salud pública.

Se debe considerar una prueba de respuesta de 48 h en pacientes embarazadas que no pueden alcanzar una Phe en sangre ≤360 μmol/L con una dieta restringida en Phe.

La durabilidad de la respuesta y los beneficios clínicos del dihidrocloruro de sapropterina deben evaluarse a largo plazo. Se espera que la armonización de protocolos mejore la identificación de los respondedores y la comparabilidad de los resultados de las pruebas en todo el mundo.

Más información en Guía Metabólica

Última modificación: 
07/07/2021

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