Novedades y avances en el ciclo de la urea

Los defectos del ciclo de la urea (UCDs) son relativamente frecuentes dentro del grupo de errores congénitos del metabolismo. La forma típica de presentación tiene lugar en el periodo neonatal o los primeros meses de vida y suele presentarse de forma secundaria al edema cerebral, con convulsiones, coma, e incluso una evolución fatal.

Pero los UCDs que se deben a defectos enzimáticos parciales pueden presentarse de forma sutil o inesperada con síntomas inespecíficos: anorexia, cefalea, problemas de aprendizaje, irritabilidad, vómitos...que con frecuencia son subestimados, inesperados, y suponen, ocasionalmente, un reto diagnóstico.

Desde el punto de vista bioquímico, el ciclo de la urea (CU) es una vía metabólica de varios pasos, que resulta en la conversión de dos moléculas de amonio y una de bicarbonato en urea.

El hígado es el único órgano donde la formación de urea se realiza de una forma completa y cuantitativamente importante. Algunos enzimas se expresan parcialmente  en otros órganos (intestino, riñón).

Funciones del ciclo de la urea:

1. Eliminación del excedente de amonio formado en la degradación de aminoácidos y otras sustancias nitrogenadas,
2. Biosíntesis y inicio de la degradación de arginina. La arginina es un aminoácido semi-esencial.

La deficiencia de uno de los enzimas del CU o el defecto de transporte de sus metabolitos implica por un lado la acumulación de amonio (dando lugar a hiperamoniemia) y que la arginina se convierta en un aminoácido esencial.

La hiperamonemia es la elevación de la concentración de amonio en sangre.

Amonio en plasma >150 µmol/L en neonatos (Valores normales<75 µmol/L) o >80 µmol/L en mayores de 28 días de vida (Valores normales<35-50µmol/L)

Se produce por una producción aumentada / una capacidad de eliminación disminuida

Objetivos del tratamiento de los defectos en el CU

1. Proporcionar una dieta con la cantidad de: proteínas, arginina (aminoácido esencial en los defectos de CU), energía, vitaminas y elementos traza deficitarios: complejo B, carnitina, selenio,...
2. Promover el crecimiento y desarrollo normal
3. Evitar descompensaciones metabólicas
4. Evitar la hiperamonemia:
   • Limitando la ingesta de nitrógeno exógeno
     • Dieta hipoproteica (según la tolerancia)
     • Suplemento de aminoácidos esenciales
   • Evitar la formación endógena de nitrógeno
     • Prevenir el catabolismo muscular
     • Elevado aporte energético (esp. en las descompensaciones)

Tratamiento de la hiperamoniemia: Se realiza mediante moléculas que son capaces de eliminar amonio por vías alternativas diferentes del CU, como el benzoato sódico y el fenilbutirato sódico.

Temas presentes en las publicaciones actuales sobre defectos de CU y nuestra experiencia en dichos aspectos

1. Glutamina:

La glutamina es el aminoácido más abundante en el organismo y constituye 2/3 de la cantidad de aminoácidos intracelular. Se puede sintetizar de novo desde glutamato y amonio en gran cantidad de tejidos que contienen glutamina sintetasa. Por tanto es un aminoácido no esencial.

Sin embargo hoy sabemos que la glutamina tiene un papel muy importante en la regulación del metabolismo endógeno de las proteínas, pero tanto el amonio alto como la glutamina alta resultan tóxicos para el organismo.

La toxicidad de la glutamina explica algunas de las manifestaciones neurológicas en pacientes con valores de amonio normales o cercanos a la normalidad.

Sabemos que la glutamina y el amonio correlacionan de forma positiva (a más amonio es de esperar que la glutamina esté más alta), pero parece que esta correlación es diferente en los diferentes defectos del ciclo de la urea y/o en los diferentes pacientes. En ocasiones encontramos niveles normales de amonio con glutamina en plasma elevada.

Llamamos defectos mitocondriales a aquellos defectos que se localizan en la parte inicial del ciclo de la urea y que se ubican en el interior de la mitocondria. Son el déficit de Ornitin Transcarbamilasa y el defecto de Carbamil Fosfato Sintetasa. El resto de defectos se localizan en el citoplasma.

En el conjunto de nuestros pacientes en el Hospital Sant Joan de Déu vemos que aquéllos que tiene un defecto del CU localizado a nivel intramitocondrial tienen tendencia a presentar valores más altos de glutamina en su evolución pero no de amonio, con respecto a lo pacientes con defectos citoplasmáticos (fuera de la mitocondria). Estos hallazgos han sido también descritos por otros estudios internacionales.

La utilización de fenilbutirato en los pacientes con glutamina elevada es capaz de descender los valores de glutamina, pero con frecuencia no llega a normalizarla, por lo que pensamos que parece necesario seguir investigando en nuevas opciones terapéuticas que ayuden a controlar los valores de glutamina.

Después de un estudio de casi mil muestras de aminoácidos en plasma y amonio hemos llegado a la conclusión de que para el seguimiento de los pacientes con un defecto en el ciclo de la urea no sólo es necesario valorar el amonio en sangre, si no también la glutamina y otros aminoácidos.

Obviamente el análisis del amonio es más rápido, y será de gran utilidad en situaciones de riesgo vital, cuando los tratamientos como la diálisis o la hemofiltración han de instaurarse de forma urgente. Sin embargo, en el seguimiento rutinario de los pacientes, es más adecuado valorar ambas determinaciones, amonio y glutamina, con lo cual se optimiza el control metabólico del paciente.

2. Fenilbutirato y aminoácidos ramificados:

El fenilbutirato actúa como atrapador de glutamina. Esto lo hace mediante la conversión de glutamina a fenilglutamina.

Está descrito que el uso de benzoato y fenilbutirato ocasionan un descenso en los aminoácidos ramificados a pesar de que la ingesta proteica sea adecuada. Además algunos autores detallan que este descenso en aminoácidos ramificados puede preceder a las descompensaciones. 

Los aminoácidos ramificados son aminoácidos esenciales: valina, leucina e isoleucina.

Son importantes en la regulación de la síntesis proteica del músculo, sobre todo la leucina. Constituyen el 35% de los aminoácidos esenciales en la proteína muscular y el 40% de los aminoácidos preformados requeridos por los mamíferos.

En el grupo de pacientes seguidos por la Unidad de Metabólicas del Hospital Sant Joan de Déu, 11 pacientes llevan tratamiento con fenilbutirato. Sólo 2 de ellos presentaron un descenso moderado de aminoácidos ramificados. A pesar de que en algunos artículos americanos sugieren suplementar la dieta con aminoácidos ramificados, nuestros resultados no son similares a los suyos.

3. Manifestaciones neurológicas:

Los trastornos de aprendizaje, el trastorno por déficit de atención-hiperactividad y los problemas de comunicación, son los rasgos neurológicos más frecuentes entre los pacientes con defectos del CU.

Otros trastornos como los rasgos autistas o la epilepsia son mucho más excepcionales, aunque en las series americanas la epilepsia parece ser mucho más prevalente que en nuestro grupo de pacientes.

Algunos errores congénitos del metabolismo pueden presentarse con sintomatología neuropsicológica o psiquiátrica. Es el caso de la porfiria aguda intermitente, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de  Wolfram, la homocistinuria por déficit de CBS, la leucodistrofia metacrómatica. Con las evidencia que tenemos en el momento actual, podemos decir que ante una sintomatología psiquiátrica o neuropsicológica de características peculiares o que responde mal al tratamiento habitual, habría que valorar además la posibilidad de un defecto en el ciclo de la urea como posible metabolopatía que descartar.

En nuestro grupo de pacientes hemos encontrado que algunos pacientes con defectos parciales en los enzimas del ciclo de la urea, acuden inicialmente a la consulta por problemas neuropsicológicos, lo cual dificulta llegar al diagnóstico y, por tanto, endentece el inicio del tratamiento dietético adecuado.

Entre nuestros pacientes los hallazgos más frecuentes han sido el déficit de atención con hiperactividad, los rasgos autistas, los problemas de aprendizaje, el retraso mental… Todos ellos han mejorado sus síntomas con la instauración de una dieta controlada de proteínas.