Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea: Primera revisión. 2ª parte

Consulta la 1ª parte de la Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea: Primera revisión.

Manejo a largo plazo de los DCU

El tratamiento a largo plazo de los DCU es un reto para los pacientes y familias debido a la mala palatabilidad, particularmente de los suplementos de aminoácidos esenciales, el volumen y la frecuencia de la dieta y la administraciones de fármacos; todo esto son inconvenientes serios para la adherencia. Los objetivos son mantener un control metabólico estable, evitar las complicaciones crónicas y lograr un desarrollo y crecimiento normales. Los pacientes necesitarán una combinación de:

• Fármacos para aumentar la excreción del nitrógeno residual.
• Dieta baja en proteínas.
• Suplementación de arginina y/o citrulina.
• Suplementación de nutrientes esenciales como vitaminas y minerales.
• Suplementación de aminoácidos esenciales (algunos pacientes).
• Régimen de emergencia para el tratamiento de enfermedades intercurrentes.

Los niveles seguros de ingesta de proteínas para diferentes grupos de edad, así como durante el embarazo y la lactancia, según FAO/OMS/UNU están detallados en la publicación: J Inherit Metab Dis. 2019 Nov;42(6):1192-1230.

Resultados: estabilidad metabólica, función cognitiva, afectación neurológica, afectación hepática

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad del metabolismo? ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva y prevenir la afectación neurológica o hepática?

Recomendación nº 13: Las deficiencias de energía y/o aminoácidos esenciales y otros nutrientes pueden causar inestabilidad metabólica y morbilidad. Recomendamos la participación de un dietista especializado en metabolismo para equilibrar los requerimientos nutricionales con la estabilidad metabólica, siguiendo las directrices FAO/OMS/UNU 2007 para requerimientos proteicos y energéticos.

Calidad de la evidencia: moderada

Suplementación con aminoácidos esenciales y otros nutrientes

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica?

Recomendación nº 14: Recomendamos considerar la suplementación de aminoácidos esenciales, especialmente de aminoácidos de cadena ramificada, si la tolerancia a las proteínas naturales es muy baja y/o si el paciente recibe fenilbutirato.

Calidad de la evidencia: moderada 

La dieta baja en proteínas también supone para los pacientes con DCU un riesgo de deficiencias de Fe, Zn, Cu, Ca y cobalamina. Además, los pacientes con una dieta muy baja en proteínas o que reciben la mayor parte de proteínas como mezclas de aminoácidos esenciales están en riesgo de deficiencia de ácidos grasos esenciales (EFA) y puede beneficiarse de fórmulas o aceites para lactantes enriquecidos con EFA/ LCPUFA (p. ej., aceites de nuez, colza o girasol) ricos en ácidos grasos poliinsaturados. La suplementación con vitaminas y oligoelementos también puede ser necesaria.

Aspectos prácticos del manejo dietético

Dado que no hay nueva información sobre la lactancia materna, alimentación con biberón, destete, nutrición en la infancia, adolescencia, y pacientes adultos, se remite al lector a las primeras pautas: Orphanet J Rare Dis. 2012 May 29;7:32.

Los embarazos con éxito en pacientes con DCU requieren abordar las necesidades nutricionales especiales del embarazo y lactancia, evitando la desnutrición de proteínas. La monitorización estrecha durante y poco después del parto es esencial para reconocer la hiperamonemia dentro de los primeros 5 días después del parto.

Resultados: estabilidad metabólica, calidad de vida

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica? ¿Cómo podemos reducir la carga de morbilidad?

Recomendación n° 15: Recomendamos el manejo dietético individualizado y la formación de los padres y los pacientes para aumentar su competencia para un tratamiento dietético de por vida.

Calidad de la evidencia: moderada

La alimentación por sonda nasogástrica es fundamental en casos de:

• Incapacidad para succionar o tragar debido a una discapacidad neurológica
• Retraso severo en el desarrollo
• Dificultad con la administración diaria de aminoácidos esenciales y fármacos con un sabor desagradable
• Falta de apetito y/o rechazo de alimentos con la consiguiente ingesta inadecuada de energía.
• Problemas gastrointestinales: vómitos, reflujo, nauseas
• Manejo de emergencias durante enfermedades intercurrentes

Resultados: estabilidad metabólica, calidad de vida

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad del metabolismo? ¿Cómo podemos preservar la calidad de vida? ¿Cómo podemos reducir la carga de morbilidad?

Recomendación n° 16: Recomendamos considerar temprano la alimentación por sonda para asegurar la adecuación nutricional, la administración de medicamentos y suplementos, prevención del catabolismo y/o mantenimiento de la estabilidad metabólica.

Calidad de la evidencia: baja

Farmacoterapia para el tratamiento a largo plazo

Los fármacos que se utilizan habitualmente para el tratamiento a largo plazo de los DCU incluyen captadores de nitrógeno (benzoato, fenilbutirato o fenilacetato de sodio, glicerol fenilbutirato), L-arginina, L-citrulina y carbamilglutamato. Algunos de los medicamentos están disponibles en forma de polvo, cápsula, tableta o líquido. Esto podría causar problemas prácticos para el paciente si no se realiza una prescripción inequívoca.

Resultados: estabilidad metabólica, calidad de vida

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad del metabolismo?

¿Cómo podemos preservar la calidad de vida? ¿Cómo podemos reducir la carga de morbilidad?

Recomendación n° 17: Sugerimos proporcionar hojas escritas de tratamiento farmacológico a los padres, farmacéuticos, y personas involucradas en la atención al paciente.

Calidad de la evidencia: baja-moderada

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad del metabolismo?

Recomendación n° 18: Los captadores de nitrógeno son una terapia básica en pacientes con DCU. Recomendamos la dosificación individualizada para cada paciente.

Calidad de la evidencia: moderada

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Qué se debe hacer durante el embarazo?

Recomendación nº 19: La continuación del tratamiento con captadores de nitrógeno es necesaria generalmente en pacientes embarazadas con DCU. En base al mecanismo bioquímico, sugerimos el uso de benzoato de sodio. No hay evidencia suficiente de los resultados en el feto después de la terapia con captadores de nitrógeno en el embarazo.

Calidad de la evidencia: baja

Resultados: estabilidad metabólica, función cognitiva, afectación neurológica y psiquiátrica, afectación hepática.

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad del metabolismo? ¿Cómo podemos prevenir complicaciones neurológicas, hepáticas o psiquiátricas?

Recomendación n° 20: Recomendamos la suplementación con L-arginina y/o L-citrulina en pacientes con un DCU (puede no ser necesario en fenotipos leves, la L-arginina está contraindicada en la deficiencia de arginasa). Recomendamos controlar los niveles plasmáticos de arginina en todos los pacientes con DCU.

Calidad de la evidencia: moderada

Resultados: supervivencia, función cognitiva, afectación neurológica y psiquiátrica

Preguntas clave: ¿Podemos mejorar la estabilidad metabólica mediante el uso de N-carbamil-L-glutamato? ¿Cómo podemos prevenir complicaciones neurológicas o psiquiátricas?

Recomendación n° 21: recomendamos usar N carbamil-L-glutamato como fármaco de primera línea para el tratamiento de NAGSD y como medicamento de emergencia durante la hiperamonemia aguda de origen desconocido.

Calidad de la evidencia: alta

Situaciones especiales y régimen de emergencia en enfermedades intercurrentes

Durante enfermedades intercurrentes u otros eventos con riesgo de hiperamonemia, el régimen de emergencia debe comenzar inmediatamente en casa. Si no hay mejora, debe contactarse con urgencia la unidad metabólica.

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Qué se debe hacer durante situaciones especiales?

Recomendación n° 22: Recomendamos realizar las vacunaciones siguiendo los programas nacionales.

Calidad de la evidencia: moderada

Sugerimos tratamiento antipirético si la temperatura supera los 38ºC.

Calidad de la evidencia: baja

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Qué se debe hacer durante cirugía y anestesia?

Recomendación n° 23: Sugerimos realizar cirugía electiva en pacientes con DCU en centros con experiencia y recursos metabólicos, incluidos opciones de tratamiento de emergencia para la hiperamonemia.

Opinión de expertos

Trasplante de hígado en pacientes con DCU

Se ha realizado trasplante de hígado en todos los DCU, excepto NAGSD. Puede proporcionar excelentes resultados y permite una dieta normal sin tomar captadores de nitrógeno. El trasplante de hígado ortotópico es el procedimiento estándar recomendado.

Resultados: supervivencia, estabilidad metabólica, función cognitiva

Preguntas clave: ¿Se puede mejorar la supervivencia realizando un trasplante de hígado? ¿Qué intervenciones son apropiadas en qué situaciones? ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica? ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva?

Recomendación n°24: Recomendamos considerar el trasplante de hígado en pacientes con DCU graves, sin respuesta suficiente al tratamiento estándar y con mala calidad de vida, sin daño neurológico severo e idealmente en una condición metabólica estable.

Calidad de la evidencia: moderada

Resultados: supervivencia, estabilidad metabólica, función cognitiva, calidad de vida

Preguntas clave: ¿Se puede mejorar la supervivencia realizando un trasplante de hígado? ¿Qué intervenciones son apropiadas en qué situaciones? ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica? ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva?

Recomendación n°25: En pacientes con DCU de inicio neonatal (excepto NAGSD) en que se considere un trasplante de hígado, recomendamos que se realice antes del inicio del daño neurológico irreversible. El trasplante entre 3 y 12 meses de edad y cuando el peso corporal excede los 5 kg se asocia con un resultado más favorable.

Calidad de la evidencia: moderada

Recomendamos considerar el trasplante de hígado en pacientes con enfermedad hepática progresiva grave y/o con descompensaciones metabólicas recurrentes que requieran hospitalizaciones a pesar de la terapia médica.

Seguimiento de pacientes con un DCU

El control clínico y bioquímico depende de la edad y la estabilidad metabólica del paciente. Los bebés necesitarán un control y un ajuste más frecuentes de su dieta y tratamiento que los pacientes mayores estables.

Resultados: estabilidad metabólica, auxología

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica? ¿Cómo podemos lograr un crecimiento y peso normales?

Recomendación n°26: Recomendamos la monitorización clínica, bioquímica y nutricional regular para todos los pacientes con DCU por un equipo metabólico multidisciplinario siguiendo pautas individualizadas.

Opinión experta

Resultados: estabilidad metabólica, auxología (crecimiento)

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica? ¿Cómo podemos lograr un crecimiento y peso normales?

Recomendación nº 27: Recomendamos como objetivo, las siguientes concentraciones para el manejo a largo plazo: de amoníaco <80 μmol/L, glutamina <1000 μmol/L, arginina en el rango normal alto, aminoácidos esenciales y ramificados en el rango normal.

Calidad de la evidencia: alta

Otros análisis de sangre pueden incluir la determinación de vitaminas, minerales, oligoelementos, carnitina, ferritina, colesterol, y triglicéridos en plasma, alfa-fetoproteína y de ácidos grasos esenciales en glóbulos rojos y plasma.

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Cuáles son los marcadores de pronóstico para el tratamiento agudo y a largo plazo?

Recomendación n°28: Recomendamos la resonancia magnética cerebral, si es posible junto con espectroscopia en pacientes con DCU, incluso en ausencia de deterioro neurológico y/o cognitivo, ya que esto puede ayudar a ajustar el tratamiento. El tiempo debe decidirse en una evaluación caso por caso.

Calidad de la evidencia: moderada

Resultados cognitivos y cuestiones psicosociales en DCU

Resultados: función cognitiva y afectación neurológica

Preguntas clave: ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva y prevenir la afectación neurológica?

Recomendación n° 29: Recomendamos evaluar el CI, desarrollo y fortalezas/ debilidades específicas en todos los pacientes, incluidos aquellos con formas más leves o heterocigotos femeninos de OTCD. Pueden desarrollar debilidades específicas en las funciones ejecutivas, incluso si el coeficiente intelectual es normal.

Calidad de la evidencia: moderada

Resultado: calidad de vida

Pregunta clave: ¿Cómo podemos reducir la carga de la enfermedad?

Recomendación n° 30: Recomendamos incluir el seguimiento psicológico y asesoramiento como componente importante de la atención a los pacientes con DCU y sus familias, ya que la calidad de vida relacionada con la salud, la ansiedad, el estrés y los factores psicosociales son parámetros de resultado importantes.

Calidad de la evidencia: alta

Recomendaciones para trastornos específicos

Deficiencia de NAGS y CPS1

Resultados: supervivencia, función cognitiva

Preguntas clave: ¿Cómo pueden los pacientes con deficiencias de NAGS y de CPS1 identificarse de forma fiable y temprano? ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva?

Recomendación n° 31: Recomendamos el análisis genético para el diagnóstico de NAGSD y CPS1D, ya que el ensayo de actividad NAGS no está disponible generalmente y el diagnóstico enzimático de CPS1D requiere hígado o mucosa intestinal.

Calidad de la evidencia: alta

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica en la deficiencia de NAGS?

Recomendación n° 32: Recomendamos monoterapia con carbamilglutamato como tratamiento de elección fuera de las descompensaciones agudas en NAGSD.

Calidad de la evidencia: alta

Deficiencia de OTC

El diagnóstico de este trastorno ligado al cromosoma X se basa en la clínica y antecedentes familiares, hiperamonemia, aumento de glutamina y alanina plasmáticas, citrulina plasmática baja y aumento de la excreción de ácido orótico en orina.

Resultado: supervivencia

Pregunta clave: ¿Cómo se puede identificar de forma fiable y temprana a los pacientes con deficiencia de OTC?

Recomendación n° 33: Recomendamos el análisis genético para el diagnóstico de deficiencia de OTC. Recomendamos determinar el ensayo de actividad enzimática en hígado o mucosa intestinal, si el análisis genético no es concluyente.

Calidad de la evidencia: alta

Deficiencia de ASS (citrulinemia tipo 1)

Resultado: supervivencia

Preguntas clave: ¿Cómo se puede identificar temprana y fiablemente a los pacientes con deficiencia de ASS? ¿Qué intervenciones son apropiadas en el diagnóstico prenatal de la deficiencia de ASS?

Recomendación n° 34: Recomendamos el análisis genético para la confirmación del diagnóstico y para el diagnóstico prenatal en citrulinemia tipo 1.

Calidad de la evidencia: alta

Deficiencia de ASL (argininosuccínico aciduria)

Resultado: supervivencia

Preguntas clave: ¿Cómo se puede identificar de forma fiable y temprana a los pacientes con deficiencia de ASL?

Recomendación n° 35: Recomendamos el análisis de metabolitos para la confirmación de ASLD, ya que la presencia de AAS en altas concentraciones en plasma u orina es diagnóstica. Recomendamos la confirmación genética para el consejo genético familiar y como método de elección en el diagnóstico prenatal.

Calidad de la evidencia: alta

Resultados: estabilidad metabólica, función cognitiva y afectación hepática

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica en la deficiencia de ASL? ¿Cómo podemos preservar la función cognitiva y cómo podemos prevenir la afectación hepática significativa?

Recomendación n° 36: Recomendamos no suplementar con dosis altas de L-arginina en ASLD debido a complicaciones neurológicas y hepáticas. Recomendamos el uso de L-arginina en el tratamiento a largo plazo, en las mismas dosis que para otros UCD en combinación con captadores de nitrógeno y restricción de proteínas.

Calidad de la evidencia: moderada

Deficiencia de arginasa 1 (argininemia)

Resultados: estabilidad metabólica, afectación neurológica, calidad de vida

Preguntas clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica en la deficiencia de ARG1? ¿Cómo podemos prevenir la afectación neurológica y cómo podemos reducir la carga del tratamiento dietético en la deficiencia de ARG1?

Recomendación n° 37: Recomendamos seguir el tratamiento dietético y médico estándar de DCU en la ARG1D, pero sin el uso de L-arginina. Sugerimos la adherencia a una estricta restricción de proteínas para reducir los niveles plasmáticos de arginina al mínimo posible, apuntando al rango superior de referencia.

Calidad de la evidencia: moderada

Síndrome de HHH

Resultado: estabilidad metabólica

Pregunta clave: ¿Cómo podemos mejorar la estabilidad metabólica en el síndrome de HHH?

Recomendación n° 38: Recomendamos una dieta baja en proteínas y la suplementación con citrulina o arginina. El impacto de estas medidas sobre la disfunción neurológica no está claro.

Calidad de la evidencia: moderada

Nuevos modelos animales y terapias emergentes

Recientemente se han desarrollado varios modelos animales con fenotipos inducibles o hipomórficos para algunos de los DCU. A diferencia de los modelos anteriores con animales knock-out que murieron prematuramente, esto permite probar nuevos estrategias terapéuticas. Estas pruebas se beneficiarán aún más del reciente desarrollo de un protocolo simplificado que permite estudios de flujo del ciclo de la urea con isótopos estables.

Se han investigado en los últimos años terapias experimentales, tales como la hipotermia sistémica, como medida de neuroprotección, el trasplante de hepatocitos, como paso intermedio al trasplante hepático, la terapia génica en OTCD y la terapia de reemplazamiento enzimático en ARG1D. De estos estudios no existe aún una evidencia de éxito que permita su recomendación.

Más información en Guía Metabólica

• Defectos del ciclo de la urea
• Síndrome de hiperornitinemia, homocitrulinuria e hiperamonemia (HHH)
• ¿Qué es la deficiencia de citrina?
• Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP)
• Hiperamonemia: Actualización del diagnóstico diferencial