La reunión anual del SSIEM se centra en terapias más que nunca

A principios de Septiembre tuvo lugar en Lyon (Francia) la reunión anual de la Society for the Study of the Inborn Errors of Metabolism (SSIEM), uno de los encuentros más relevantes sobre los errores congénitos del metabolismo (ECM) a nivel mundial.

En esta ocasión los avances en las diferentes posibilidades terapéuticas han sido los grandes protagonistas. Pero también el aumento en las capacidades diagnósticas gracias a las nuevas tecnologías, ya sea en el campo de la genética o en el de la bioquímica.

En Guía metabólica destacamos las sesiones plenarias y exposiciones orales que nos han resultado de mayor relevancia.

Sesiones plenarias

La primera sesión plenaria, con que abrió el congreso, se centró en las múltiples conexiones que existen entre el área de los errores congénitos del metabolismo y otras áreas de investigación médica de mayor prevalencia, como la oncología. El desarrollo de tratamientos y de la investigación tiene en cuenta a los ECM como modelos de trabajo en algunas enfermedades más frecuentes, así como el hallazgo de alteraciones metabólicas en enfermedades comunes, que puede hacer conocer mejor mecanismo de la enfermedad en ECM.

Las segunda y tercera sesiones plenarias se centraron en las nuevas opciones terapéuticas y su implementaciones en los diferentes ECM. En esta área son continuos los avances en el desarrollo y uso de:

1. Chaperonas farmacológicas: moléculas que modifican la estructura de la proteína alterada, mejorando y prolongando su actividad.
2. Inhibidores de sustrato: moléculas que disminuyen la actividad de enzimas cuyo producto resulta tóxico.
3. Terapia enzimática sustitutiva y sus dificultades con el desarrollo de anticuerpos y respuesta inmunológica por parte del pacientes tratado.
4. Tratamiento con progenitores hematopoyéticos.
5. Terapia génica y terapia antisentido en el tratamiento de enfermedades que afectan al sistema nervioso central y las dificultades de estos tratamientos de penetrar a través de la barrera hematoencefálica.
6. Nuevas posibilidades que brindan las nanomoléculas: moléculas de un tamaño inferior a 100 nm y que pueden ayudar a incorporar otras moléculas con posibilidades terapéuticas y a ejercer su función. El mundo de la nanotecnología está avanzando rápidamente.

En la cuarta sesión plenaria se reflexionó sobre las posibilidades de investigar y diagnosticar de forma antenatal utilizando las nuevas tecnologías de imagen intraútero y las diferentes posibilidades bioquímicas y genéticas de estudios antenatales.

La quinta sesión plenaria se centró en el metabolismo de la riboflavina y los defectos de su metabolismo recientemente descritos. En algún caso son enfermedades tratables por lo que hay que aumentar la alerta entre los médicos de su existencia y las posibilidades que tenemos de actuación.

En la sexta sesión plenaria se habló de lo mucho que se ha aprendido de la aplicación masiva del screening neonatal, en cuanto a hallazgos bioquímicos y de laboratorio y de su relevancia para el diagnóstico de una enfermedad o no. De hecho, esta sesión de tituló “Enfermedad o no enfermedad”. Éste es un tema ético que hemos tratado en Guía metabólica en el artículo Reflexiones sobre el cribado neonatal.

La séptima y última sesión plenaria se dedicó a la importancia de conocer la evolución en la edad adulta de los ECM, enfatizando la necesidad de registros de pacientes para conocer mejor la historia natural de la enfermedad.

Comunicaciones orales

Destacamos ahora algunas de las comunicaciones orales que más han llamado nuestra atención y que ampliaremos en el portal en un futuro:

• En las descompensaciones agudas de la Leucinosis o MSUD se utiliza una mezcla de aminoácidos exentos de leucina, valina e isoleucina que, hasta la fecha se administraba de forma enteral (oral o por sonda nasogástrica) con el riesgo de que se trataba, en ocasiones, de situaciones muy comprometidas, como un ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos. Se demuestra la posibilidad de administrar esta mezcla de aminoácidos de manera segura y efectiva de forma endovenosa.
• En 67 pacientes adultos con Fenilcetonuria o PKU se ha utilizado el fármaco AvPAL-PEG, con potencial actividad enzimática sustitutiva, para controlar la fenilalanina en sangre. El fármaco supuso un descenso sustancial y mantenido en los pacientes tratados. Los efectos secundarios fueron muy frecuentes pero en general moderados o leves, por lo que concluyen que puede ser un tratamiento eficaz y seguro.
• La deficiencia de PGM1-CDG es una rara enfermedad dentro de los defectos congénitos del metabolismo en la que hay una afectación multiorgánica. Durante 18 semanas se ha tratado a un grupo de pacientes con suplementos de galactosa demostrando una mejoría en las transaminasas hepáticas, la coagulación, la trombolisis y estado endocrinológico.
• En un modelo en E. Coli (modelo bacteriano) de Citrulinemia tipo 1, en concreto con la mutación p.A118T, se ha demostrado la eficacia del L-aspartato como tratamiento potencial. En ese modelo celular, la actividad de la enzima con este fármaco se recuperó hasta un 80%. Este es un resultado esperanzador que debe ser seguido por estudios más adelante.
• En el modelo murino (ratón) de deficiencia de OTC se ha visto una eficacia mediante la administración de vectores de DNA minicirculares no viral si se administraban a través de la vena porta.
• Avances en el conocimiento de la implicación renal en la Aciduria metilmalónica. En este estudio destacan las alteraciones mitocondriales de las células renales tanto a nivel de morfología mitocondrial (forma y estructura) como de función mitocondrial.
• Nuevas pruebas de laboratorio desarrolladas para el diagnóstico y monitorización de la enfermedad de Niemann Pick tipo A, B y C. Utilizan espectroscopía de masas para el estudio de muestras en sangre seca mediante la ionización con nanoelectrospray.
• Descripción de un nuevo defecto vinculado al metabolismo de los lípidos fosfoinosítidos: deficiencia de la Fosfatidil Inositol 4 Cinasa tipo II Alfa (PI4K2A) que da lugar a coreoatetosis (trastorno de movimiento caracterizado por movimientos amplios e incontrolables) y cutis laxa (con exceso de elasticidad de la piel).
• Resultados positivos del uso de triheptanoína en pacientes con deficiencia de GLUT1, pareciendo mejorar clínicamente sus alteraciones en el control de movimiento, así como mejora en los metabolitos energéticos a nivel cerebral (estudiados mediante la ratio entre fosfocreatina y el fosfato inorgánico en la resonancia magnética cerebral).

• Uso efectivo y seguro de la nitisinona demostrado en un estudio de Reino Unido con el fin de mejorar la evolución de la Alcaptonuria. Este fármaco parece disminuir los valores de ácido homogentísico en plasma durante el tratamiento.
• Un estudio de las funciones neuropsicológicas en pacientes con Aciduria glutárica tipo 1 apunta que no encuentran diferencias cognitivas entre pacientes y controles sanos de la misma edad. No encuentran alteraciones cognitivas incluso en aquellos con lesiones a nivel del estriado (ganglios basales). Así, la afectación parece ser puramente motriz.
• Descripción de un nuevo defecto: deficiencia de trancetolasa (TKT), una enfermedad nueva en la vía de las pentosas fosfato que causa talla baja, retraso en el desarrollo neurológico y cardiopatía congénita.
• Se describen nuevos avances en el conocimiento del ácido lipoico como cofactor de las deshidrogenasas del alfa-cetoácido. En esta ocasión se describen mutaciones en LIPT2 como una nueva causa de defecto en la biosíntesis de ácido lipoico, dando lugar a encefalopatía (alteraciones en el sistema nervioso central) con alteraciones bioquímicas sutiles, lo que subraya de nuevo las dificultades en el diagnóstico de los defectos en estas vías.
• Identificadas 3 chaperonas farmacológicas que aumentan la estabilidad y actividad de PMM2 (PMM2-CDG o CDG1a) en el caso de mutaciones missense folding (defectos de plegado proteico). Esto se ha demostrado en un modelo celular en el que la administración de estas tres chaperonas ha recuperado la actividad de PMM2.