Resumen de ponencias del XI Congreso nacional de errores congénitos del metabolismo

Los pasados días  14, 15 y 16 de Octubre en Pamplona tuvo lugar el decimoprimer Congreso Nacional de Errores Congénitos del Metabolismo.

Nuestro equipo ha realizado el siguiente resumen de las ponencias que tuvieron lugar en el encuentro, y también os animamos a consultar el libro de ponencias y resúmenes donde podréis encontrar información más completa de los diferentes temas.

1.- Cribado neonatal ampliado y nuevas enfermedades congénitas del metabolismo

A cargo de la Dra. Mª Luz Couce: “Nuevas enfermedades congénitas del metabolismo detectadas por cribado neonatal en España”

En una interesante charla que abría el Congreso, la Dra. Couze habló de la experiencia hasta la fecha con enfermedades en las que la prevalencia real es mayor que la se esperaba antes de iniciarse el screening universal, lo que ha modificado nuestra idea de la clínica asociada, ampliando el espectro hacia las forma más leves, que antes no se llegaban a diagnosticar, es el caso de la Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD)

Además, resaltó interesantes hallazgos en cuanto a la Aciduria glutárica tipo 1 (GA-1) y a la Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD).

Por otro lado, explicó el estudio piloto que se está llevando a cabo para la valoración de cinco enfermedades metabólicas hereditarias que posiblemente se incluyan en el futuro. El objetivo del estudio piloto es valorar su cribado estandarizado a escala nacional, lo que todavía no se está realiazando. Se trata de: Acidemia isovalérica, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, deficiencia de biotinidasa, Tirosinemia tipo 1 y Homocistinuria.

A cargo del Dr. Hugo Rocha: ¿Qué hay de nuevo en el cribado neonatal de enfermedades metabólicas?

El desarrollo de nuevos y mejores abordajes terapéuticos, así como de nuevas pruebas de laboratorio, está haciendo posible que aumente el número de enfermedades candidatas a su inclusión en programas de cribado. En este grupo de nuevas enfermedades se incluyen algunas de tipo lisosomal (enfermedad de Pompe, Fabry, Krabbe, Niemann-Pick tipos A y B, MPS tipos I y II, y Gaucher), la Adrenoleucodistrofia ligada a X, la deficiencia de adenosín deaminasa y la deficiencia de OTC, sólo por citar algunas.

Pero la validación de nuevas patologías como candidatas a inclusión en los programas de cribado no depende exclusivamente del desarrollo de terapias eficaces y de la posibilidad técnica para su detección, sino también de una ventajosa relación coste/beneficio. Las cuestiones que se valoran para cada una de ellas son distintas y los procesos de evaluación están en diferentes fases de desarrollo. Para muchas de ellas están en curso estudios piloto que tienen como objetivo valorar la eficacia del cribado.

En conclusión, el hecho de encontrar un gran número de publicaciones recientes sobre el tema demuestra una fuerte dinámica en el desarrollo del cribado neonatal de enfermedades metabólicas con vistas a la maximización de los programas y de los beneficios generados por éstos.

2.- Trastornos de la glicosilación

Ponentes: Dra. Celia Pérez-Cerdá, Dra. Marisa Girós, Dra. Mercedes Serrano, Dra. Belén Pérez Dueñas

En esta mesa redonda se presentó el “Protocolo de diagnóstico y tratamiento de los defectos congénitos de glicosilación”

Se habló de la complejidad cada vez mayor de este grupo de enfermedades, sobre todo justificada por el número creciente de forma exponencial de defectos enzimáticos descritos.

3.- Enfermedades neurometabólicas de expresión central

A cargo del Dr. Rafael Artuch: “Marcadores bioquímicos en líquido cefalorraquídeo: valor semiológico”

El Dr. Artuch explicó la experiencia en el estudio de diferentes biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo obtenido mediante una punción lumbar. Cada vez es mayor el número de marcadores (metabolitos) que podemos estudiar en esta muestra.

Sin embargo, los defectos genéticos primarios de los biomarcadores del metabolismo de la dopamina (como en las enfermedades de los neurotransmisores), la serotonina, las vitaminas (como en la deficiencia cerebral del folato)…. son muy infrecuentes, incluso en población neuropediátrica que ya ha sido muy bien seleccionada clínicamente. En cambio, los trastornos secundarios se han mostrado mucho más frecuentes y en ocasiones inespecíficos.

La interpretación conjunta de los datos clínicos, bioquímicos y genéticos puede ser muy enriquecedora en la era de la secuenciación masiva donde los hallazgos genéticos pueden de ser vinculados a un perfil bioquímico y clínico para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad.

A cargo del Dr. Eduardo López-Laso: “Aspectos clínicos y terapéuticos”

El Dr. Lopez-Laso desarrolló una exhaustiva ponencia explicando qué signos guía frecuentes en la neurología nos pueden alertar sobre la presencia de un error congénito del metabolismo subyacente. Para ello seleccionó bloques clínicos en los que, además de la explicación teórica, añadió casos clínicos de su propia experiencia, lo cual resultó muy enriquecedor para los oyentes.

En la ponencia habló de la discapacidad intelectual, la epilepsia, los trastornos motores, la ataxia, las manifestaciones psiquiátricas crónicas y agudas, incluyendo la encefalopatía aguda. Explicó la posibilidad que cada uno de estos signos guía neurológico fuera la primera o más importante manifestación de un ECM.  

4.- Enfermedades metabólicas hereditarias en la biosíntesis del ácido lipoico

A cargo de A. Ribes, X. Ferrer-Cortés, F. Tort

Los trastornos de metabolismo energético mitocondrial son un grupo de enfermedades genéticas extremadamente heterogéneas. La heterogeneidad clínica se corresponde con una heterogeneidad tanto bioquímica como genética, ya que en este metabolismo participan varios cientos de proteínas además de una maquinaria genética propia (ADN mitocondrial, ADNmt).

La principal función de la mitocondria es la conversión de energía procedente de la oxidación de sustratos en energía en forma de ATP. En este proceso, además de la adecuada funcionalidad de todas las proteínas enzimáticas, se requiere también la absorción, el transporte y la biosíntesis correctos de ciertas moléculas de pequeño tamaño denominadas cofactores.

El ácido lipoico es un cofactor esencial para la actividad de los tres complejos cetoácido deshidrogenasa: la piruvato deshidrogenasa (PDH), la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH) y la deshidrogenasa de los aminoácidos ramificados (BCKDH).

Además, el ácido lipoico es también un cofactor implicado en el sistema de escisión de la glicina (GCS). Dicho ácido se sintetiza exclusivamente en la mitocondria, en una ruta que implica diversas reacciones enzimáticas. Se repasan las enfermedades que recientemente se han descrito en esta ruta.

5.- Actualización en fórmulas para PKU basadas en el Glicomacropéptido

Ponente: Profesor D Ney

En su intervención sobre el uso de glicomacropéptido concluyen que los productos alimenticios elaborados con glicomacropéptido proporcionan una fuente fisiológica de proteínas de la dieta baja en fenilalanina, que mejora la retención de proteínas, proporciona una carga de ácido dieta baja, promueve la saciedad y puede apoyar la mejoría de la salud renal y ósea para las personas con Fenilcetonuria (PKU) en comparación con la fórmula de aminoácidos.

Para ampliar sobre este tema, os recomendamos la charla que el Dr. Lambruschini realizó el pasado mes de febrero en la reunión de familias PKU y OTM en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

6.- Optimización en el diagnóstico y tratamiento enzimático en enfermedades lisosomales

Ponente: Dra. Mireia del Toro con la charla: “Terapia enzimática sustitutiva (TES) en situaciones especiales”

La Terapia enzimática sustitutiva (TES)  es el tratamiento de elección en todas las enfermedades lisosomales para las que está disponible, siempre que el paciente presente síntomas o signos de la enfermedad. A pesar de ello, tiene unas limitaciones que implican que el efecto beneficioso en fases avanzadas de la enfermedad sea discutible, lo que plantea situaciones con consideraciones éticas difíciles de resolver.

Existen guías clínicas y recomendaciones con indicaciones, pero lo más importante es siempre consensuar con la familia los efectos esperables y las decisiones futuras antes de iniciar la terapia.

Ponente: Dra. Paula Garcia con la charla: “Enzyme replacement therapy in lysosomal storage diseases: new treatments and future perspectives”

La TES es un área científica en expansión para el tratamiento de un número creciente de enfermedades de depósito lisosomal. Nuevas enzimas, enzimas de segunda generación, entregas celularmente localizadas o tratamientos combinados son opciones terapéuticas que se pueden utilizar en el futuro y que esperamos que vayan a cambiar la historia natural de enfermedades lisosomales de una forma radical.

El beneficio de la intervención temprana es un principio que incluye a todas las enfermedades lisosomales y a todas las terapias, sobre todo debido a las lesiones irreversibles que se producen a lo largo de la progresión de la enfermedad. Para ello, el diagnóstico precoz, es decir, la detección selectiva o no selectiva, es el método que se está trabajando, así como la concienciación de la comunidad médica de la posibilidad de tratamiento en estos trastornos para mejorar su diagnóstico.

Se necesitan estudios internacionales de colaboración para el estudio de la eficacia clínica a largo plazo de los tratamientos y para ser capaces de detectar complicaciones o condiciones asociadas a las enfermedades que desconocemos en la actualidad. En el futuro es esperable que las terapias adaptadas sean administradas a los pacientes teniendo en cuenta sus características clínicas y genéticas personales.

7.- Tratamiento nutricional de las enfermedades congénitas del metabolismo. ¿Hay alguna novedad?

Ponentes: Dr. Isidro Vitoria, Dra. Mª Dolores Rausell con la charla: “Las proteínas en los errores innatos del metabolismo”

Las necesidades de proteínas no están bien definidas en el niño sano y el porcentaje de energía procedente de las proteínas muestra una gran variabilidad. En el paciente con ECM estos valores son más difíciles de establecer, dadas las características particulares de este tipo de patologías.

Se revisan patologías relacionadas con el ciclo de la urea en las que se restringe o se aumenta el aporte de proteínas, tales como la aciduria arginosuccínica y la deficiencia de citrina (citrulinemia tipo 2). Se discuten las nuevas aproximaciones terapéuticas.

En ambos procesos, aparte de la implicación en la detoxificación del amonio por medio del ciclo de la urea, hay otros aspectos desconocidos y que podrían estar mediados por el estrés oxidativo. En este punto, las nuevas fuentes de información metabólica, como la metabolómica, podrían aportar información útil en los próximos años.

8.- Diagnóstico genético de enfermedades metabólicas hereditarias: paneles de genes versus exoma clínico

Ponentes: B. Pérez González, C. Pérez-Cerdá, P. Rodríguez-Pombo, B. Merinero, L.R. Desviat, M. Ugarte

Los paneles de genes son eficaces en el diagnóstico de enfermedades clínica o bioquímicamente bien diagnosticadas y permiten completar el espectro mutacional utilizando un único método y evitando el uso de MLPA (técnicas de genética molecular que evalúan el exceso o pérdida de material genético en un gen concreto o en varios).

En el caso de enfermedades clínica y genéticamente muy heterogéneas, es más eficaz ampliar el espectro de genes que se analizan, bien aplicando el exoma clínico o el exoma completo, pudiendo así identificar nuevos genes que con anterioridad no se han podido asignar a determinados fenotipos clínicos.

En cualquier caso, estos métodos se aplicarán mientras llega el análisis del genoma completo a la práctica clínica, porque no podemos olvidar que los genes que codifican para proteínas sólo representan el 2% del genoma.

9.- Paneles multigénicos para el diagnóstico de enfermedades raras en pediatría: 2 años de experiencia

Ponentes: A. Fernández-Marmiesse, S. Gouveia, I. Roca, J.Á. Cocho, M.L. Couce

La genómica está cambiando irrevocablemente la investigación biomédica y, más lentamente, la medicina clínica. Los pediatras tienen la responsabilidad de asegurar que sus pacientes obtienen el máximo beneficio de la genómica durante este tiempo de transición en biomedicina.

Los paneles multigénicos quizás no cubran todas las bases de algunos genes específicos con la misma calidad que la secuenciación de Sanger, pero resultarán, en la mayoría de los casos, en una mayor tasa diagnóstica, sobre todo en las enfermedades con extrema heterogeneidad de locus. La sensibilidad reducida por gen en comparación con la secuenciación convencional puede ser compensada por el gran número de genes que se pueden incluir por test.

Nuestros resultados demuestran que los paneles multigénicos son, a día de hoy, el paso intermedio adecuado hasta que el estudio genético del exoma (WES en sus siglas en inglés) se pueda realizar con una mayor cobertura a un precio asequible. El enriquecimiento altamente eficaz de los paneles ofrece una calidad muy superior en la representatividad y cobertura de las regiones que analizar y minimiza los problemas asociados con los hallazgos incidentales, además de ser más rápido y más barato que el WES.

10.- Las unidades de adultos en el seguimiento de pacientes con metabolopatías congénitas: modelos de atención y organización de la consulta

La transferencia: organización del seguimiento de los pacientes adultos con una enfermedad metabólica. Dr. Eugenio Oria (Dietética y Nutrición Clínica. Complejo Hospitalario de Pamplona)

Experiencia de una Unidad de nutrición clínica. Dra. María Forga y Sra. Cristina Montserrat (Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínic. Barcelona)

Durante las charlas de esta sección se habló de la relevancia de la formación en las unidades de adultos, hasta ahora, menos acostumbradas a llevar pacientes con ECM. A pesar del miedo inicial con el que las familias y médicos afrontamos el paso a una unidad de adultos, hay que llamar la atención sobre el efecto positivo que ejerce en el paciente el tener que responsabilizarse de su propia salud en esta nueva etapa.

En la experiencia concreta del grupo del Hospital Clínic, ha sido una grata sorpresa ver cómo en algunos pacientes el control metabólico incluso mejoraba con respecto al previo. Además, el seguimiento de una etapa metabólica tan compleja como es el embarazo de una joven con un ECM es otro reto en el que se está viendo como una buena comprensión y responsabilidad compartida entre paciente y médico/dietista son los mejores aliados.